Гипотезы, объясняющие увеличение распространённости аллергии и бронхиальной астмы

Все предшествующие годы зарубежные документы, предлагающие различные стратегии по первичной профилактике аллергии, концентрировались в основном на предотвращении воздействия факторов риска. В самых последних зарубежных источниках сделаны попытки предложить методы и способы защиты от вероятной сенсибилизации. Рассматриваются возможности иммунной модуляции и развития толерантности к пищевым продуктам и даже к вероятным аллергенам. Обсуждается возможность применения таких принципов не только у детей первых трёх лет жизни, но и в самых младших возрастных группах. Очевидно, что в последнее десятилетие произошло изменение парадигмы профилактики аллергии, и это, по мнению ведущих специалистов, должно помочь выработке более эффективных профилактических мер. С появлением нового принципа профилактики специалисты надеются изменить эпидемиологическую тенденцию прошлых десятилетий.

Во многих промышленно развитых странах увеличение распространенности атопических болезней и БА стало серьезной проблемой здравоохранения. Для того чтобы профилактическое вмешательство могло быть действительно эффективным, оно должно применяться в раннем возрасте, а именно – в младенчестве. К сожалению, наше понимание естественной природы развития атопической сенсибилизации, АтД и аллергических заболеваний дыхательных путей все еще достаточно ограниченно. С увеличением знаний о развитии аллергического процесса, умение распознать и оценить факторы риска и все факторы последующей сенсибилизации позволит нам лучше понимать тактику профилактики аллергических болезней [1].

На разных этапах развития представлений о механизмах атопической аллергии и факторах риска было предложено несколько гипотез, в той или иной степени объясняющих причины и следствия формирования аллергических заболеваний. Прежде чем в документе мы начнём обсуждение возможных факторов риска, целесообразно будет представить основные гипотезы развития атопической аллергии для лучшего понимания процесса в целом.

 

2.1. Гигиеническая гипотеза развития аллергии

 

В 1989 году Strachan D.P. [2] выдвинул гигиеническую гипотезу, которая, по его мнению, объясняет развитие аллергии и рост ее распространенности. Согласно этой гипотезе, причиной увеличения частоты развития аллергических болезней является снижение микробной антигенной нагрузки на организм ребенка в связи с уменьшением размера семьи и улучшением жизненных условий. Уменьшение контакта с бактериальными антигенами снижает возможность переключения сформировавшегося в антенатальном и неонатальном периоде Th2-клеточного иммунного ответа с преобладанием его над Th1-клеточным в направлении сбалансированного соотношения Th1- и Th2-ответов, что способствует персистированию аллергии [3]. В соответствии с гигиенической концепцией развития аллергии, перенесенные в первые два года жизни ребенком инфекционные болезни могут оказывать протективное воздействие в отношении развития БА. В настоящее время нет прямых доказательств предрасполагающего влияния недостаточного контакта с бактериальными антигенами на возникновение аллергических болезней у детей. Тем не менее, имеется достаточное число косвенных доказательств того, что снижение “микробной нагрузки” приводит к развитию аллергии с большей вероятностью. Есть отдельные исследования, демонстрирующие, что частое использование антибиотиков может предрасполагать к развитию АтД. Причём речь идёт не о сенсибилизации к самим антибиотикам, а о том, что быстрая ликвидация бактериальных факторов с помощью антибиотиков не даёт возможности сформироваться собственному противоинфекционному иммунитету, сдвигая его в сторону “аллергического”. Исследования, оценивающие раннее присутствие длинношёрстных (пушистых) домашних животных в окружении младенца также демонстрируют уменьшение вероятности развития АтД. Такие животные увеличивают вероятность контакта ребёнка с бактериями, находящимися на этих животных. Это может, в какой-то степени, представить нам косвенные доказательства роли микробного воздействия в профилактике раннего проявления аллергии, в том числе и пищевой сенсибилизации.

Особого упоминания заслуживают работы, рассматривающие так называемый “сиблинг-эффект”. В нескольких исследованиях было установлено, что вероятность развития АтД и БА тем меньше, чем больше родилось детей в этой семье до рассматриваемого ребёнка, то есть чем больше сибсов (сиблингов) родилось до малыша, тем с меньшей вероятностью у него разовьется аллергическое заболевание. Речь, конечно, идёт о том, что в многодетных семьях соблюдение гигиены затруднительно, и большая микробная нагрузка на младенца сдвигает его иммунный ответ в сторону формирования противоинфекционного иммунитета. Несмотря на большой объём литературы, исследующей гигиеническую гипотезу, особенно сиблинг-эффект в профилактике аллергии, о роли гигиенической гипотезы в развитии пищевой аллергии данных, очевидно, недостаточно. Из 11 исследований, в которых ученые сообщили о результатах относительно АтД в контексте размера семьи, в 10 из них наблюдалась обратная связь с числом сибсов, и только 5 исследований были реально статистически достоверными. В 11 исследованиях средневзвешенное значение риска развития АтД составило 0,66 при наличии 3 или более родных братьев/сестер [4].

К сожалению пока недостаточно сведений о взаимосвязи гигиенической гипотезы и представлений о механизмах развития пищевой аллергии. Тем не менее, отдельные работы позволяют предполагать подобную зависимость. В исследовании, проведенном в Норвегии, было показано, что рождение с помощью Кесарева сечения (КС) было связано с семикратным увеличением риска развития реакций гиперчувствительности на яйца, рыбу или орехи [5]. В этом исследовании у младенцев, матери которых страдали аллергией, доказанная сенсибилизация к куриному яйцу устанавливалась в 4 раза чаще, чем среди других детей исследуемой когорты. Анализ шести исследований подтвердил определённое влияние рождения КС на увеличение риска пищевой аллергии [6]. Одно из объяснений такой связи сводится к тому, что раннее обсеменение младенца толстокишечной микрофлорой роженицы защищает от развития аллергических болезней [7].

 

2.2. Диетологические гипотезы

 

В последние три десятилетия многие исследования были посвящены изучению связи между рационом питания и развитием аллергии. За этот период в нашем питании произошли значительные изменения, что не могло не повлиять на изменение характера иммунного ответа ко многим новым пищевым ингредиентам. Кроме того, многими исследователями было предложено учитывать различия в содержании макро- и микронутриентнов в блюдах разных народов, диетические предпочтения, как национальные, так и географические, в зависимости от распространенности аллергии и БА в различных частях мира. Есть три гипотезы, заслуживающие обсуждения.

 

2.2.1. Гипотеза изменения содержания жира в рационе

 

Суть гипотезы состоит в объяснении увеличения числа детей с аллергией за счёт сокращения потребления животных жиров и, в первую очередь, рыбьего жира и соответствующего увеличения использования маргарина и растительных масел [8]. Это объясняется тем, что увеличение потребления ?-6 ненасыщенных жирных кислот, таких как линолевая кислота, и уменьшенное потребление рыбьего жира привело к сокращению потребления ?-3 полиненасыщенных жирных кислот, таких как эйкозапентаеновая кислота. В свою очередь ?-6 жирные кислоты приводят к выработке простагландина E2 (PGE2), тогда как ?-3 жирные кислоты ингибируют синтез PGE2. PGE2 уменьшает производство T-лимфоцитами IFN-?, таким образом приводя к увеличению выработки B-лимфоцитами специфических IgE — антител и развитию аллергии. Такая теория была предложена, чтобы объяснить увеличение распространенности БА, АтД и АР.

Пока накоплено не очень много данных для того, чтобы полностью опровергнуть или поддержать эту гипотезу развития пищевой сенсибилизации. Однако серьёзное “интервенционное” исследование с ранним введением рыбы в рацион детей не увеличивало распространенность аллергии к рыбе и цитрусовым по сравнению с группой, в которой рыба и цитрусовые из рациона были исключены. Более того, исследование большой когорты новорождённых после установления отягощающих факторов и факторов риска (атопические заболевания у родителей, раннее начало АтД, ранние хрипы в лёгких) показало, что регулярное употребление рыбы в течение первых 12 месяцев жизни было связано со снижением риска сенсибилизации к этому продукту до четырехлетнего возраста [9]. В этом исследовании определялась пищевая сенсибилизация, а не развитие болезни, поэтому нельзя с уверенностью говорить, что повышение чувствительности к продуктам и аллергия к продуктам не являются идентичными процессами, а большинство детей с высоким содержанием специфических IgE к продуктам могут на них не реагировать. Однако исследование показало и уменьшение уровней специфических IgE ко всем группам продуктов питания, причём, причём — не только к рыбе. Это даёт основание полагать, что расширение рациона позволит добиться неспецифического иммунного эффекта или эффекта неспецифической гипосенсибилизации к нескольким продуктам питания.

 

2.2.2. Антиоксидантная гипотеза

 

Имеются отдельные данные, основанные на наблюдательных исследованиях, свидетельствующие о том, что средиземноморская диета, содержащая большой объём свежих фруктов и овощей, связана с более низкими уровнями развития в этом регионе БА и других клинических проявлений пыльцевой сенсибилизации. В подтверждение этой гипотезы приводятся факты увеличения распространённости аллергических болезней и особенно БА в Великобритании, что связывается с уменьшением потребления свежих фруктов и овощей в составе так называемой “западной диеты”. Идея состоит в том, что определенные антиокислители, такие как витамин C и ?-каротин, содержащиеся в овощах и фруктах, могут оказывать противовоспалительный защитный эффект от развития БА. Однако нет никакого биологического объяснения относительно того, как это могло затронуть повышение специфической IgE-чувствительности к продуктам питания [10].

 

2.2.3. Гипотеза витамина Д

 

Гипотеза витамина Д является одной из наиболее интересных гипотез, которые воспринимаются как передовые в объяснении увеличения заболеваемости БА и аллергией в последние годы. Гипотеза витамина Д существует в двух вариантах: гипотеза “избытка витамина Д” предполагает, что увеличение содержания витамина Д в рационе приводит к повышению риска развития аллергии. Второй вариант – гипотеза “дефицита витамина Д” – предлагает прямо противоположную концепцию [11].

Wjst M. был первым, кто предложил к обсуждению гипотезу избытка витамина Д. Он установил, что в Германии среди людей, работающих в сельском хозяйстве, меньше использовались добавки, содержащие витамин Д, чем он объяснил более низкую распространенность аллергии среди детей сельских жителей. Важным аргументом в пользу данной гипотезы было также то, что увеличение случаев аллергии в Баварии отмечалось после 1960 года, что совпало с интервенционными программами дополнения рациона детей витамином Д с целью предотвращения рахита. Это положение поддержано наблюдательным когортным исследованием, показавшим, что малыши, которым вводили в рацион витамин Д, находились в группе увеличенного риска по развитию пищевой аллергии [12]. Напротив, сторонники гипотезы дефицита витамина Д утверждают, что его нехватка (главным образом в результате недостатка солнечного света) связана с увеличением частоты БА и аллергии. Приводятся эколого-эпидемиологические свидетельства подобного положения, а именно, что в странах, наиболее удалённых от экватора, наблюдается наиболее высокое распространение БА.

В качестве весомых аргументов в пользу данного варианта гипотезы обсуждается “западный” образ жизни. Развитие цивилизации и процветание связаны с увеличением времени, проводимого в закрытых помещениях, уменьшением инсоляции и, как следствие, – снижением продукции витамина Д.

Нужно учитывать, что витамин Д связан с внутриутробным развитием и формированием иммунной системы. Данные эпидемиологических исследований показывают, что более высокое потребление витамина Д беременными женщинами уменьшает риск развития БА на 40 % у их родившихся детей в возрасте от 3 до 5 лет. В упомянутых исследованиях было показано, что дефицит витамина Д связан с тучностью, принадлежностью к афро-американской расе (особенно в центральных районах городов), и недавние иммигранты из ориентированных на Запад стран, таким образом, явились эпидемиологическими образцами наблюдаемой эпидемии БА. Было также показано, что обеспечение адекватной дозы витамина Д в рационе матери в период беременности может привести к существенному уменьшению распространённости БА среди маленьких детей [13].

Так же, как сама гипотеза витамина Д может достаточно ясно обосновать её противоположные варианты (дефицит против избытка), существуют иммунологические аргументы, которые могут быть приведены для поддержки обеих гипотез. Как было показано, витамин Д in vitro ингибирует быстрое увеличение числа T-клеток и секрецию цитокинов Th1: IL-2, IFN-?, и IL-12 [14]. В то же время имеются данные о том, что витамин Д поддерживает развитие Т-регуляторных клеток как “в пробирке”, так и в естественных условиях, и это может снижать вероятность развития аллергического воспаления.

 

2.2.4. Гипотеза повторного воздействия, “экологической” сенсибилизации и оральной толерантности

 

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что предотвращение контактов с аллергенами у детей до четырехмесячного возраста уменьшает вероятность развития аллергии. Как показывают результаты исследований, последовательное устранение пищевых аллергенов во время беременности, кормления грудью и младенчества не в состоянии уменьшить долгосрочную IgE-опосредованную пищевую аллергию у детей. Существует четыре возможных объяснения этого факта. Во-первых, можно предположить, что воздействие пищевых аллергенов несущественно для развития пищевой аллергии. Во-вторых, меры по сокращению воздействия аллергена могли быть недостаточными во многих исследованиях, а назначенные диеты не были достаточно выверенными и строгими. В-третьих, повышение чувствительности к аллергенам пищи может происходить не только в результате их непосредственного потребления, но также формируется при других способах поступления аллергенов в организм ребёнка. Здесь напомним, что сама парадигма предотвращения аллергии пересмотрена, и раннее “оральное” поступление аллергенов скорее обязано предотвращать развитие аллергии, а не вызывать её.

Первое объяснение может быть немедленно отброшено, так как не вызывает сомнения тот факт, что пищевая аллергия – это антиген-специфическая иммунологическая болезнь, и воздействие антигена необходимо для созревания T- лимфоцитов, формирования аффинности и переключения изотипов.

Второе объяснение более вероятно. Однако, даже если это объяснение правильно, кажется сомнительным, что полное исключение контакта с аллергеном может успешно предотвращать развитие пищевой аллергии, и что это можно рассматривать как реальную меру, применимую в практике здравоохранения. Следует помнить о том, что осторожные исследования по устранению аллергенного воздействия были не в состоянии достигнуть сокращения частоты случаев пищевой аллергии, несмотря на строгое соблюдение установленных диетических ограничений.

Третье объяснение, относящееся к понятию “экологического воздействия пищи” («environmental food exposure»), поддержано многими исследованиями в эксперименте (на крысах), и они демонстрируют, что сенсибилизация к антигену реально может возникать только после исключительно кожного воздействия. Втирание животным в скарифицированную кожу овальбумина или арахиса приводило к существенной IgE-сенсибилизации к этим белкам [15]. Среди людей мы имеем более ограниченные свидетельства кожной сенсибилизации. Есть, например, исследования, в которых пищевые аллерген-специфические Т-клетки были выделены из поврежденной кожи у пациентов с АтД. В этом исследовании было установлено, что местное воздействие арахиса в низкой дозе (в форме арахисового масла) на кожу младенцев приводило к увеличению риска развития аллергии к арахису по достижении возраста пяти лет. Использование таких масел не очень широко распространено в различных странах, но важно отметить, что аллергены пищи могут быть определены, их количество измерено в окружающей среде, а кожная сенсибилизация к множеству продуктов может развиться через непосредственное или иначе — “экологическое” воздействие [16].

Четвертое объяснение поддерживается данными, полученными в экспериментах на животных и описывающими, что именно оральная индукция толерантности, но не диетическое устранение аллергенов, обязана предотвращать развитие пищевой аллергии. В моделях на животных ранняя большая доза орально вводимого антигеннного белка вызывала толерантность к данному антигену. Единственная доза пищевого аллергена у мышей (?- лактоглобулин, овальбумин или арахис) была эффективна для предотвращения развития последующего IgE-зависимого ответа. В крысиной модели воздействия арахиса однократно введённой большой дозы муки арахиса (100 мг) оказалось достаточно, чтобы поддержать оральную толерантность и предотвратить последующее повышение IgE и быструю пролиферацию T-клеток [17].

Низкая частота случаев аллергии к арахису в африканских и азиатских стран связана с тем, что там арахис потребляются повсеместно в течение беременности и раннего детства, что прямо подтверждает принцип оральной толерантности и косвенно – принцип “экологической” сенсибилизации [18]. В индустриально развитых странах Запада, где употребления арахиса избегают в течение беременности и младенчества, уровень аллергии к нему несоизмеримо выше, чем в африканских и азиатских странах. Недавнее исследование продемонстрировало, что отсроченное введение в рацион ребенка зерновых продуктов после шести месяцев жизни было связано с увеличенным риском IgE-зависимой пищевой аллергии к таким продуктам [19].

Давнему представлению о том, что аллергическая сенсибилизация к пище возникает орально при употреблении в пищу аллергенных продуктов, а предотвращение пищевой аллергии лучше всего достигается посредством ограничительных диет, брошен серьёзный вызов. Вместо этого предлагается положение о том, что аллергическая сенсибилизация к пище может развиваться путём воздействия низких доз аллергенов и посредством кожной сенсибилизации, а раннее введение в пищу аллергенного белка, напротив, вызывает оральную толерантность к нему. Утверждается, что экологическое воздействие низкой дозы продукта (на поверхностях стола, руках и пыли), проникающего через кожный барьер, подхватывается клетками Лангерганса в коже, а это приводит к формированию Th2-ответа и синтезу специфических IgE B-клетками. С другой стороны, ранняя большая доза пищевого продукта при оральном употреблении вызывает толерантность, а ответы Th1 и регуляторных Т-клеток наблюдаются в связанной с кишкой лимфатической ткани. Время, а также баланс кожного и орального видов воздействия определяют, сформируется ли у ребенка аллергия или возникнет толерантность.

Эта гипотеза объясняет связь между присутствием раннего тяжёлого АтД в младенчестве и последующим развитием пищевой аллергии. Есть “молекулярное” обоснование увеличения проницаемости кожи при АтД; показано, что варианты потери функции белка эпидермального барьера – филагрина (fillagrin) – являются фактором риска для развития АтД [20, 21]. Кроме того, засвидетельствовано, что Th2-воспаление в коже пациентов с АтД уменьшает филагрин-генную экспрессию [22].

Обсуждаемая гипотеза также может объяснять различную частоту развития пищевой аллергии в разных странах и изменения в распространённости пищевой аллергии в течение долгого времени. Таким образом, в обществах, в которых не употребляется определенный вид пищи, нет никакого экологического воздействия, и поэтому аллергии к данному виду пищи не разовьётся. Например, аллергия на киви не была значимой проблемой в Великобритании до тех пор, пока этот фрукт не поступил на продовольственные рынки в 1970-х и в течение 1980-х годов. В странах, где младенцам не добавляют в рацион арахис, но он является традиционным часто употребляемым пищевым продуктом и присутствует в окружающей среде, можно ожидать аллергическую сенсибилизацию к нему (Великобритания, США, Австралия и Канада). В странах, где употребление, и поэтому экологическое воздействие, высоки, а младенцы едят арахис регулярно, случаи пищевой аллергии к арахису возникают намного реже (Южная/Западная Африка/Азия). Нечто подобное произошло в России, когда в начале 1980-х годов появились детские смеси (формулы) на основе сои. В первых поколениях сенсибилизация почти не встречалась, так как с соевым белком население России не было знакомо. Однако через 15–20 лет молодые родители, организм которых был “знаком” с соевым белком с раннего детства, а в окружении новых младенцев появилось много продуктов, куда добавляется соевый белок (колбаса, конфеты), они, видимо через внешнее (экологическое) воздействие, были сенсибилизированы.

Есть несколько предположений, которые могут быть сделаны на основе этой гипотезы, что, в свою очередь, будёт для неё дополнительной проверкой.

Предположение первое. Быстрое, активное лечение АтД в раннем младенчестве уменьшит воспаление в коже, снизит её проницаемость и предотвратит аллергическую сенсибилизацию к продуктам. Это может быть проверено в будущих клинических испытаниях.

Предположение второе. Сокращение аллергенов пищи в окружающей среде ребенка должно привести к снижению гиперчувствительности. Однако есть сомнение относительно того, практично ли это и выполнимо ли уменьшить уровни воздействия белками пищи в домашней обстановке. Действительно, уменьшение количества ингаляционных аллергенов в окружающей среде не всегда дает достаточный эффект по предотвращению сенсибилизации, что показано в противоречивых данных контролируемых исследований.

Предположение третье (самое важное). Раннее введение аллергенных продуктов в рацион младенца (в первые шесть месяцев жизни) может уменьшить развитие пищевой аллергии через индукцию оральной толерантности. Это в настоящее время проверяется в рандомизированном контролируемом исследовании (Learning Early about Peanut Allergies study), в котором у половины младенцев арахис исключён из рациона, а другая половина его получает [23].

Здесь не описаны ещё несколько механизмов, обсуждаемых в качестве возможных факторов риска (дефицит секреторных IgA), способных, по мнению отдельных исследователей, приводить к реализации аллергической предрасположенности. Их вклад в развитие атопической болезни пока обсуждается. Однако до тех пор пока не будут решены ключевые вопросы, то есть роль основных факторов риска в развитие аллергии, все остальные позиции будут интересны ровно настолько, насколько они интересны конкретным исследователям, и не более. Суммирование в отдельных работах различных факторов риска без акцента на самые основные и принципиально важные в практическом смысле, факторы, вносит лишь сумятицу в сознание практикующих врачей, нисколько не улучшая их понимание роли и важности отдельных факторов в развитии атопической сенсибилизации. Примером может служить ниже приведённая таблица, в которой смешаны факторы разного уровня значимости, объединённые одним серьёзным словом “важные” (таблица 3).

 

Таблица 3. Важные (?) факторы, приводящие к атопической гиперчувствительности в первые годы жизни у детей высокого риска [24, 25]

 

Генетические и перинатальные факторы

• Отягощенный семейный анамнез по атопии

• Прием алкоголя во время беременности

• Курение во время беременности

Неонатальные факторы

• Функциональная и анатомическая незрелость желудочно-кишечной системы

• Дефицит секреторных IgA

Факторы окружающей среды

• Питание в первые дни/месяцы жизни (контакт с аллергенами коровьего молока, яиц, другими пищевыми аллергенами)

• Отсутствие или уменьшение грудного вскармливания

• Ранняя экспозиция к специфическим и не специфическим факторам (терапия антибиотиками, присутствие животных дома, вирусные или бактериальные инфекции и др.)

 

 

В данной таблице на одном уровне рассматривается несколько позиций, изученных как на разном уровне доказательности, так и не учитывающих другие, не менее актуальные факторы предрасположенности.

Далее, при рассмотрении факторов риска развития аллергических заболеваний, мы убедимся в условности и “искусственности” подобной схематизации.

 

Вверх

Обсуждение закрыто.

Яндекс.Метрика