Пребиотики и пробиотики в первичной профилактике аллергических заболеваний у детей

Микрофлора появляется на слизистых оболочках респираторного, желудочно-кишечного и урогенитального тракта с первых минут рождения ребёнка и является активным участником его жизнедеятельности. Средний вес ее у взрослого человека составляет до 1 кг, что сравнимо с весом некоторых внутренних органов [1].

Кишечная микрофлора принимает участие в процессах пищеварения, синтеза витаминов и аминокислот. Одна из основных функций нормальной микрофлоры – защитная, так как воздействуя на иммунную систему, бактерии оказывают на нее регулирующее действие. Уменьшение количества нормальной микрофлоры может увеличивать риск развития воспалительных процессов [2–4].

В последнее время появляется все больше исследований, посвященных роли микрофлоры в развитии аллергических заболеваний у детей [5–7]. Данная глава посвящена вопросам становления кишечной микрофлоры ребенка, формированию иммунной системы слизистых оболочек у детей, механизмам взаимодействия микрофлоры и иммунной системы слизистых, возможности использования пре- и пробиотиков для профилактики и лечения аллергических заболеваний.

 

4.1. Нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта. Возрастная динамика

 

В течение первой недели после рождения флора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представлена различными микроорганизмами – стрептококками, клостридиями, нейссериями, стафилококками и др. К концу первой недели жизни в ЖКТ доминируют бифидобактерии – анаэробные грамположительные палочки, не образующие спор. У детей раннего возраста преобладают следующие разновидности бифидобактерий: B.bifidum, B.infantis, B.breve, B.parvolorum, B.longum, B.lactis. К 6 месяцам появляются B.catenulatum, B.pseudocatenulatum, B.adolescentis. Наряду с бифидобактериями у детей раннего возраста в кишечнике присутствуют лактобактерии – аэротолерантные грамположительные неспорообразующие палочки. В период новорожденности их количество может варьировать. Тем не менее, у 30% здоровых новорожденных лактобактерии не обнаруживаются [8]. Согласно результатам исследований Ahrne и соавт. (2005) [9], лактобактерии не обнаруживались в 26% случаев, у 37% присутствовал только один вид, у 26% – 2 вида и только у 11% детей было выявлено три и более видов. В раннем периоде жизни у детей встречаются преимущественно лактобактерии – L.gasseri, L.salivarius, в старшем возрасте появляются L.rhamnosus, L.casei, L.reuteri и др. С возрастом число видов лактобактерий увеличивается, численность бифидобактерий постепенно уменьшается, а численность кишечной палочки остается стабильным. Непатогенные штаммы кишечной палочки (энтеробактерии) – третий представитель нормальной микрофлоры кишечника. Энтеробактерии – аэробные грамотрицательные, неспорообразующие подвижные бактерии. Непатогенные кишечные палочки локализуются в толстой кишке и начинают доминировать в структуре кишечной микрофлоры к семи годам. В кишечнике также обнаруживаются облигатно-анаэробные грамотрицательные палочки, не образующие спор. Это так называемые бактероиды, функция которых не изучена. Известно, в частности, что численность бактероидов в кишечнике может увеличиваться при некоторых заболеваниях, например при АтД. С первых дней жизни кишечник заселяют энтерококки – аэробные представители нормальной микрофлоры человека, которые при избыточном росте могут вызывать воспалительные явления в кишечнике и в других органах. Известны даже случаи развития отита, менингита, уретрита, вызванных энтерококками. В протеолизе молочных белков, ферментации углеводов участвует целый ряд других видов бактерий – пептострептококки, фузобактерии, эубактерии, катенобактерии, вайонеллы. При избыточном росте и смене экологической ниши они могут проявлять патогенные свойства. К настоящему времени наиболее изучены иммунобиологические свойства бифидо-, лактобактерий и кишечной палочки.

К условно-патогенной микрофлоре кишечника относятся стафилококки цитробактер, клостридии, протей, клебсиелла. Они находятся в очень небольших концентрациях на слизистой кишечника и при снижении количества нормальной микрофлоры могут проявлять патогенные свойства.

 

4.2. Иммунитет слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта

 

Для лучшего понимания обсуждаемых вопросов необходимо напомнить основные клеточные и гуморальные факторы иммунной системы, участвующие в развитии иммунного ответа при контакте антигенов со слизистыми оболочками ЖКТ.

Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, по объёму превосходит все остальные виды лимфоидных тканей, сосредоточенных в центральных и периферических отделах иммунной системы. Так, в ЖКТ сосредоточено до 80% всей лимфоидной ткани человека, что, вероятно, обусловлено постоянными контактами пищеварительной системы с разнообразными антигенами [10, 11].

Эпителиальные клетки, входящие в состав слизистой ЖКТ, наряду с Lamina propria (собственная пластинка), выполняют функцию не только механической (доиммунной) защиты, но и являются активным участником иммунного ответа. В настоящее время накоплено множество данных о том, что клетки эпителия слизистых оболочек наряду с макрофагами, нейтрофилами, дендритными клетками являются антиген-представляющими. В эпителиальных клетках имеются Toll- и NOD- подобные рецепторы, распознающие антигенные бактерии, вирусы и грибы. Активизация этих рецепторов приводит к инициации (или нивелировке) продукции каскада цитокинов, что, в свою очередь, влечет за собой активизацию или ослабление иммунного ответа. В клетках эпителия происходит формирование секреторного компонента для секреторного иммуноглобулина А.

В эпителиальном слое находятся и так называемые интраэпителиальные Т-лимфоциты. Они несут поверхностные антигены CD8+, CD16+, и для них характерна экспрессия ??- рецепторов. Интраэпителиальные Т-лимфоциты участвуют в формировании иммунологической толерантности, а также в противовирусной и противоопухолевой защите.

Лимфоидную ткань собственной пластинки слизистых оболочек разделяют на сгруппированную (индукторную) зону и диффузную (эффекторную). Сгрупированная лимфоидная ткань представлена в аппендиксе, пейеровых бляшках тонкой кишки. В пейеровых бляшках и аппендиксе находятся все клетки – участницы иммунного ответа – эпителиальные, дендритные клетки, макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Именно в этой зоне происходит индукция иммунного ответа, а реализация его производится в эффекторной зоне (зоне диффузно расположенных лимфоцитов). В индукторной зоне происходит контакт с антигеном, т.е. примирование Т и В-лимфоцитов, их дифференцировка, отсюда они расселяются по слизистой оболочке ЖКТ и другим слизистым. В-лимфоциты после примирования антигеном трансформируются в плазматические клетки и начинают синтезировать антиген-специфические иммуноглобулины.

Основным иммуноглобулином слизистых оболочек является секреторный иммуноглобулин класса А (sIgA) [12]. Иммуноглобулин sIgA состоит из димерного IgA и секреторного компонента, не подвергается протеолизу и не инициирует воспалительных реакций, что делает этот иммуноглобулин идеальным для защиты слизистых.

Функции sIgA: препятствие адгезии патогенов к слизистой оболочке, антивирусное, антибактериальное действие. По данным некоторых исследователей, полноценный синтез sIgA может осуществляться не сразу после рождения ребенка. В первые 6 месяцев его функции может выполнять IgD [13].

Иммуноглобулины других классов также могут синтезироваться в слизистых оболочках, а при воспалительных процессах могут проникать на слизистые из кровотока.

В собственной пластинке слизистой оболочки как в индукторной, так и в эффекторной зонах находятся Т-лимфоциты-хелперы. К особенностям иммунитета слизистых относится то, что наряду с Т-хелперами 1 и 2 порядка, в них находятся и так называемые регуляторные Т-хелперы – CD3+CD4+CD25+ лимфоциты, участвующие в формировании иммунологической толерантности.

Формирование иммунологической толерантности обеспечивается регуляторными Т-хелперами и интраэпителиальными Т-лимфоцитами в основном за счет продукции противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, TGF-?. Эта способность нарушается при развитии хронических воспалительных процессов [14].

 

4.3. Влияние нормальной микрофлоры на иммунитет слизистых оболочек

 

Влияние нормальной микрофлоры на иммунитет слизистых оболочек в настоящее время активно изучается. Получено множество интересных данных, интерпретация которых ещё достаточно сложна и не может быть автоматически перенесена в практику без детальной проработки и завершения специальных клинических исследований. Процесс вляния непатогенной микрофлоры на иммунный ответ в слизистых оболочках изучен на так называемых “безмикробных” мышах. Установлено, что размеры тимуса, селезенки, лимфоузлов, количество лимфоцитов в пейеровых бляшках тонкой кишки значительно меньше у безмикробных мышей по сравнению с обычными. Было также установлено, что у безмикробных мышей отсутствует экспрессия СD86+ рецептора на В-лимфоцитах, необходимого для клеточной активизации. При восстановлении численности нормальной микрофлоры восстанавливались и размеры органов иммунитета, количество Т и В-лимфоцитов.

Интересно отметить, что безмикробные животные частично или полностью неспособны к развитию оральной иммунологической толерантности [15]. Известные механизмы протективного действия микрофлоры представлены в таблице 5.

 

В исследованиях последних лет было показано, что бифидо- и лактобактерии способны оказывать влияние на продукцию цитокинов [16]. Например, B.infantis оказывает ингибирующее действие на продукцию спленоцитами мыши ИЛ-17 – одного из основных провоспалительных цитокинов, а бифидобактерии, встречающиеся в раннем детском возрасте, в значительно меньшей степени способны к стимуляции продукции провоспалительных цитокинов макрофагами мыши, чем бифидобактерии, характерные для взрослых [17]. В этом же исследовании было показано, что бифидобактерии, характерные для раннего детского возраста, стимулируют синтез макрофагами ключевого антивоспалительного цитокина – ИЛ-10, тогда как бифидобактерии, доминирующие в более старшем возрасте (B.adolescentis), не влияют на синтез этого цитокина макрофагами.

Как было отмечено ранее, у детей первых месяцев жизни в кишечной микрофлоре встречается всего —один-два вида лактобактерий, преимущественно L.salivarius, L.gasseri. При изучении влияния лактобактерий на продукцию дендритными клетками провоспалительного цитокина ИЛ-12 показано, что L.casei в наибольшей, а L.reuteri – в наименьшей степени способны к стимуляции ИЛ-12 [18]. Инкубация клеток кишечного эпителия с лакто- и бифидобактериями, характерными для раннего детского возраста, снижает продукцию провоспалительного цитокина ИЛ-8, индуцированного S.typhimurium [19]. Назначение B.infantis и L.salivarius мышам с экспериментальным колитом и селективным дефицитом IL-10 приводило к уменьшению проявлений колита [20]. Из приведённых данных следует, что бифидо- и лактобактерии, характерные для раннего детского возраста, в меньшей степени способны к продукции провоспалительных цитокинов, чем бифидо- и лактобактерии, характерные для более старших возрастных групп. Вероятно, это обусловлено тем, что одной из важнейших функций нормальной микрофлоры детей раннего возраста является формирование механизмов иммунологической толерантности.

Заключение. Своевременное заселение кишечника нормальной микрофлорой может благоприятно влиять на мукозальный иммунитет (уровень доказательности – D).

 

4.4. Факторы, влияющие на становление нормальной микрофлоры слизистых оболочек у новорожденного. Роль грудного молока

 

Важным фактором, влияющим на приживление нормальной микрофлоры, является степень доношенности ребенка при рождении, вид родов, наличие грудного вскармливания.

Грудное молоко, помимо нутриентов, содержит вещества, улучшающие рост и функционирование нормальной микрофлоры. К ним относят триглицериды, полиненасыщенные жирные кислоты, гликаны, антимикробные пептиды, ?-лактальбумин, секреторный иммуноглобулин А, TGF-? [21, 22]. Полиненасыщенные жирные кислоты (ПЖК), триглицериды и лактоферрин при попадании в желудок ребенка оказывают ингибирующее действие на патогенные микроорганизмы. Эти вещества могут действовать как в виде целых молекул, так и при выделении их отдельных компонентов, появляющихся под воздействием липаз. ПЖК и лактоферрин оказывают деструктивное действие на мембраны патогенных бактерий, увеличивая их проницаемость, а линолевая и олеиновая кислоты обладают антивирусным эффектом. Оптимальное антимикробное и антивирусное действие ПЖК оказывают как в собственном комплексе, так и в сочетании с антимикробными пептидами. В грудном молоке содержится большое количество антимикробных пептидов, которые выделяются при переваривании молока в желудке ребенка. Антимикробная активность пептидов молока зависит от состояния слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта ребенка. Так, некоторые белки оказывают ингибирующее действие на рост микробов при отсутствии воспаления на слизистой оболочке, другие активны только при наличии воспаления.

Как правило, пептиды грудного молока матери становятся активными только при попадании в желудок ребенка. Примером может служить ?-лактальбумин. В исследованиях Svanborg [70] было установлено, что в кислой среде ?-лактальбумин оказывает ингибирующее действие на рост опухолевых клеток.

Большим разнообразием характеризуются олигосахариды грудного молока. Их концентрация варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей матери и длительности лактации. В молоке олигосахариды присутствуют в виде свободных структур и в конъюгированном виде. Свободные олигосахариды принимают участие в метаболизме бифидобактерий и способствуют их размножению в кишечнике человека, т.е. оказывают пребиотическое действие. Кроме того, как свободные, так и связанные олигосахариды прямо контактируют с рецепторами иммуннокомпетентных клеток. Олигосахариды, контактируя с молекулами клеточной адгезии и Toll- рецепторами, способны оказывать регулирующее действие на иммунный ответ [23]. В большом количестве клинических исследований было показано протективное действие олигосахаридов в отношении инфекционных процессов, а некоторые работы позволяют сделать предположение, что это действие может иметь отношение и к профилактике развития атопических заболеваний [24]. Конкурентное связывание патогенной микрофлоры с гликанами Протективное действие на слизистую оболочку ЖКТ ребенка оказывают гликаны — комплексные карбогидратные структуры, представленные в форме гликопротеинов, гликолипидов, муцина и глюкозоаминогликанов. В грудном молоке они составляют приблизительно 1%. По своей структуре гликаны напоминают рецепторы, экспрессирующиеся на клетках эпителия, с которыми взаимодействуют патогенные бактерии.

В последние годы было установлено, что в грудном молоке содержатся компоненты иммунной системы матери [25]. В его составе присутствуют лимфоциты (5–10%), нейтрофилы (30–40%), макрофаги (55–60%). Макрофаги, входящие в состав грудного молока, экспрессируют маркеры активизации (CD11c), содержат sIgA, который выделяется при контакте с бактериями в кишечнике ребенка. А вот нейтрофилы, выделяемые из женского молока, демонстрируют сниженную функциональную активность. Полагают, что они выполняют исключительно протекторную функцию.

Большинство лимфоцитов в женском молоке составляют CD3+, CD8+-клетки, экспрессирующие рецептор ??, т.е. относятся к Т-клеточному компоненту мукозального иммунитета матери. Эти клетки принимают участие в формировании феномена иммунологической толерантности, а также являются компонентом противовирусного и противоопухолевого иммунитета. CD4+лимфоциты также содержатся в грудном молоке, экспрессируют активизационные маркеры (CD40L, sCD30, рецептор к IL-2), а также экспрессируют CD45RO+ – маркер, ассоциированный с иммунологической памятью. Полагают, что активизированные Т-клетки матери компенсируют функцию Т-лимфоцитов новорожденных и обеспечивают их дифференцировку и созревание. Тот факт, что у детей, получающих грудное молоко, размеры тимуса в 2 раза больше, чем у детей, находящихся на искусственном вскармливании, возможно, подтверждает это предположение.

Большое значение придаётся содержание в грудном молоке TGF-?. Этот протеин полипотентным цитокином, оказывающим в числе прочих эффектов регуляторное (антивоспалительное) влияние на иммунный ответ, а также стимулирует синтез IgA. В женском молоке этот цитокин находится преимущественно в виде TGF-?2-изоформ. В проведенных исследованиях мыши с врожденным дефицитом TGF-? выживали в течение всего периода грудного вскармливания за счет содержания этого цитокина в материнском молоке. Назначение лабораторным животным TGF-? внутрь индуцировало формирование пероральной толерантности.

Взаимосвязь наличия TGF-? в материнском молоке и развития аллергических заболеваний у детей подробно рассматривалась в клинических и экспериментальных исследованиях и в данном документе уже упоминалась (подраздел 3.1.) [26, 27]. Авторы подробной обзорной работы [26] проанализировали проспективные клинические исследования, в которых уровень TGF-? измеряли в молоке матерей детей с наследственном риском развития аллергических заболеваний. Из 12 работ, включенных в данное исследование, больше чем в половине случаев (67%) была выявлена положительная взаимосвязь между низким уровнем TGF-? в материнском молоке и развитием аллергических заболеваний в дальнейшем.

Провоспалительные цитокины – IL-1, IL-6, IL-8, TNF-? – также содержатся в грудном молоке наряду с растворимыми рецепторами к этим цитокинам, которые ограничивают их активность.

SIgA – основной иммуноглобулин женского молока. В грудном молоке содержатся также другие растворимые молекулы, способные оказывать иммуномодулирующие эффекты – молекулы адгезии (например, внутриклеточная молекула адгезии-1 и сосудистая молекула адгезии-1), гормоны, факторы роста и др.

Многие гормоны по своему действию и строению близки цитокинам. Так, остеопротегрин, содержащийся в большом количестве в женском молоке, препятствует ингибиции Т-клеточной пролиферации, индуцируемой TNF-?. Пролактин усиливает действие IL-12 [28, 29].

 

4.5. Микрофлора женского молока

 

Недавние исследования микрофлоры грудного молока с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) показали, что в нем содержится большой спектр микроорганизмов. При изучении 50 образцов грудного молока от здоровых женщин было установлено, что доминирующими микроорганизмами являются бифидо- и лактобактерии, а также стафилококки и стрептококки. Реже встречаются клостридии и энтерококки (Collado MC и соавт., 2009) [30].

В работе Martin R и соавт. (2009) при изучении состава бифидобактерий молока 23 здоровых женщин были выявлены B.breve, B.adolescentis, B.bifidum, B.longum, B.dentium. Лактобактерии, выделенные из женского молока, включают L.gasseri, L.rhamnosus,L.plantarum, L.fermentum. [31]

При сравнении состава бифидо- и лактобактерий влагалища, грудного молока и фекалий ребенка была установлена прямая взаимосвязь состава микрофлоры материнского молока и фекалий с кишечной микрофлорой ребенка. При этом во многих исследованиях не было выявлено сходства вагинальной микрофлоры матери и интестинальной микрофлоры ребенка. Таким образом бифидо- и лактобактерии, содержащиеся в грудном молоке, могут быть важным источником нормальной микрофлоры кишечника ребенка [32].

 

4.6. Связь микрофлоры кишечника с аллергическими заболеваниями

 

Взаимосвязь аллергических заболеваний с дисфункцией желудочно-кишечного тракта специалисты пытаются установить в последние два десятилетия. Некоторые авторы, (в основном отечественные) указывают на то, что у больных с аллергией заболевания ЖКТ – гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистопанкреатит, синдром раздраженного кишечника – встречаются чаще, чем у индивидуумов без признаков аллергических заболеваний, хотя это положение так и не было подтверждено достаточным числом контролируемых исследований. Известно, что при патологии ЖКТ изменяется состав кишечной микрофлоры [33]. Учитывая роль кишечной микробиоты в развитии иммунитета слизистых оболочек, было высказано предположение, что изменение состава микрофлоры кишечника в первые дни и недели жизни ребёнка может оказать влияние на реализацию аллергической предрасположенности. Определенный интерес вызывает сравнительный анализ состава бифидобактерий новорожденных из стран с высокой частотой встречаемости аллергии и стран с низкой распространенностью аллергических заболеваний. В исследованиях показано, что у новорожденных детей из Ганы, где аллергические заболевания встречаются редко, в структуре бифидобактерий доминировала B.infantis, тогда как у новорожденных из стран с высокой частотой аллергических заболеваний этой разновидности бифидобактерий выявлено не было [34]. В отдельных работах при изучении кишечной микрофлоры детей с аллергическими заболеваниями установлено ее изменение. Так, у детей с АтД отмечалось преобладание эшерихий, лактобацилл, бактероидов, снижение уровня бифидобактерий и их адгезионных свойств [35]. Было установлено, что в структуре бифидобактерий у детей раннего возраста с АтД преобладают виды, характерные для старших возрастов. Так, в работах японских исследователей отмечено, что у детей раннего возраста с АтД преобладали B.adolescentis, B.pseudocatenulatum [36].

Как упоминалось выше, на кишечную микрофлору ребенка может оказывать влияние состав микрофлоры грудного молока. В исследовании, проведенном в Финляндии (Gr?nlund MM и соавт., 2007) [37], ученые изучали влияние микрофлоры молока матерей, имеющих и не имеющих аллергические заболевания, на состав кишечной микрофлоры детей. Методом ПЦР проводили исследование видов бифидобактерий в фекалиях матерей на 30–35 неделе гестации, у детей в возрасте одного месяца, а также в материнском молоке через месяц после родов. В грудном молоке матерей, страдающих аллергией, бифидобактерий было достоверно меньше, чем в молоке здоровых матерей. Количество бифидобактерий в фекалиях детей, родившихся от матерей, страдающих аллергическими заболеваниями, также было значительно меньше. Кроме того, только в фекалиях детей, родившихся от матерей с аллергией, выявлялись бифидобактерии, типичные для старшего возраста – B.adolescentis. Вопросом о временном периоде изменения микрофлоры (до дебюта заболевания или после) занимались исследователи из Эстонии и Швеции. Микрофлору кишечника изучали у 24 детей из Эстонии и 20 детей из Швеции. Анализ микрофлоры проводили в возрасте 5–6 дней, затем в возрасте 1, 3, 6 и 12 месяцев. Наблюдение за детьми проводили от рождения до двух лет. К двум годам у 9 детей из Эстонии и у 9 – из Швеции были выявлены признаки атопии. При сравнении динамики кишечной микрофлоры этой группы детей по сравнению с детьми без аллергии были выявлены отличия, которые регистрировались в течение всего срока наблюдения. Так, в течение первого месяца жизни у детей, которые в дальнейшем имели аллергические заболевания, было меньше энтерококков, в возрасте трех месяцев у них было больше клостридий, а в возрасте шести месяцев у них отмечалось значительно большее содержание во флоре золотистого стафилококка. На протяжении первого года жизни у детей с аллергией было меньше бифидобактерий, чем у детей без аллергии. Авторы этого исследования указывали только на статистически достоверные различия. Аналогичные результаты были получены и финскими исследователями [38, 39].

В Чехии группа исследователей провела сравнительный анализ кишечной микрофлоры 28 здоровых детей и 16 детей с аллергическим колитом. Обе группы находились исключительно на грудном вскармливании. Бифидобактерии были выявлены у 23 детей без аллергии и только у четырех детей с аллергическим колитом. У детей с отсутствием бифидобактерий большую часть фекальной микрофлоры представляли клостридии [40].

В проспективном исследовании, проведенном в Нидерландах, включающем 957 детей, которых наблюдали от рождения до двух лет, было установлено, что изменения микрофлоры кишечника предшествуют клиническим проявлениям аллергических заболеваний. Была выявлена связь между преобладанием в кишечной микробиоте клостридий и эшерихий с развитием в последующем АтД [41].

О связи состава кишечной микрофлоры и атопии свидетельствуют результаты, полученные японскими исследователями у лиц старших возрастов. При исследовании микробного состава фекалий больных с поллинозом во время и после сезона пыления японского кедра было установлено, что во время поллинации снижается уровень бифидобактерий, при этом возрастает количество бактероидов (B. fragilis). После окончания сезона пыления уровень бифидобактерий восстанавливался [42].

Подводя итог всему изложенному выше, можно предполагать, что изменения микрофлоры кишечника в какой-то мере могут предшествовать появлению клинических симптомов аллергии. Эти изменения характеризуются в основном снижением количества бифидобактерий и увеличением уровня клостридий и бактероидов. Вероятно, бифидобактерии, достигая определенного количественного уровня, оказывают регуляторное действие на параметры иммунитета слизистых оболочек. При снижении уровня бифидобактерий вследствие различных причин (генетическая предрасположенность, незрелость иммунной системы, прием антибиотиков и т.п.) регуляторные процессы нарушаются, что в определенных случаях приводит к дисбалансу дифференцировки Т-лимфоцитов в сторону увеличения доли Т-хелперов 2 типа (Th2-лимфоцитов) и развитию аллергического воспаления [43].

 

4.7. Роль пробиотиков в лечении и профилактике аллергических заболеваний

 

Термин «пробиотики» впервые был введен в 1965 г. Лилли и Стиллуэллом; в противоположность антибиотикам, пробиотики были описаны как микробные факторы, стимулирующие рост других микроорганизмов. В 1989 г. Рой Фуллер подчеркнул необходимость жизнеспособности пробиотиков и выдвинул идею об их положительном влиянии на пациентов.

Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые могут быть включены в состав различных типов пищевых продуктов. В качестве пробиотиков чаще используются штаммы лакто- и бифидобактерий. Также в этой роли могут выступать дрожжевые Saccharomyces cerevisiae и некоторые штаммы кишечной палочки. Тем не менее, строго говоря, термин «пробиотики» должен употребляться в отношении живых микроорганизмов, показавших в контролируемых исследованиях пользу для здоровья человека. А таких исследований явно недостаточно. В последние годы количество двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, посвященных эффективности использования пробиотиков для профилактики аллергических заболеваний у детей раннего возраста, значительно возросло [44, 45].

В отдельных контролируемых исследованиях показано, что использование лактобактерий у детей до года не является достоверно эффективным (таблица 7). В исследовании Taylor AL и соавт. (2007) установлено, что использование L.acidophilus у детей до шестимесячного возраста приводило к негативным результатам: в группе, получавшей пробиотик, число детей с аллергией было больше, чем в контрольной группе. В то же время при применении лактобактерий вместе с бифидобактериями получены положительные результаты в том случае, когда использовали препараты, содержащие B.lactis [51]. В другом исследовании в комплексе с L. rhamnosus применяли B.longum, но ученые не отметили заметного положительного эффекта [52].

 

В экспериментальном исследовании получены данные о том, что назначение L.casei в раннем постнатальном периоде усиливало воспалительные процессы в легких мышей [55].

Вместе с тем применение лактобактерий с лечебной целью у больных аллергическими заболеваниями старше 1 года по данным некоторых исследований приводило к положительным результатам (таблица 8).

 

Вероятно, что наиболее эффективными как для профилактики, так и для лечения аллергии могут являться те пробиотики, которые в меньшей степени способны стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов. К таким пробиотическим культурам относятся B.bifidum, B. infantis, B.longum. Возможно также, что бифидобактерии, свойственные раннему детскому возрасту, способны подавлять продукцию гистамина и экспрессию H1-рецепторов к гистамину, как это было показано в экспериментальной работе японских исследователей [59].

Хотя механизм до конца не ясен, предполагается, что ранняя и более обширная колонизация с симбионтом микробной флоры у здоровых младенцев может поддерживать оральную толерантность и уменьшать риск развития аллергических болезней. Kalliomaki и соавт. продемонстрировали, что назначение пробиотиков (в заключительные недели беременности и первые 6 месяцев жизни) защищали против развития АтД в возрасте одного года [46] и четырех лет [69]. Тем не менее, в недавно проведенных клинических исследованиях эти данные не подтвердились. Также мало что известно о влиянии пробиотиков на профилактику пищевой аллергии [68].

Таким образом, обсуждая вопрос исследования пробиотиков для профилактики и лечения аллергии, можно отметить, что при выборе пробиотика большое значение имеет соответствие возраста ребенка и вида бифидо- и лактобактерий. Для детей до года следует выбирать преимущественно бифидобактерии. Как упоминалось выше, до 30% здоровых новорожденных не имеют лактобактерий. Между тем большинство исследований эффективности пробиотиков у детей с аллергическими заболеваниями проводилось преимущественно с лактобактериями. Возможно, именно с таким выбором пробиотика связан отрицательный эффект, полученный в большинстве недавних исследований, посвященных этой проблеме.

 

4.8. Роль пребиотиков в профилактике аллергии

 

Пребиотики – это пищевые вещества (в основном состоящие из некрахмальных полисахаридов и олигосахаридов, плохо перевариваемых человеческими ферментами), невсасывающиеся в тонкой кишке и оказывающие положительное физиологическое влияние на пациента путем селективного стимулирования жизнедеятельности (роста и активности) полезной кишечной микрофлоры [60]. В последние годы растет число исследований, посвященных влиянию пребиотиков на мукозальный иммунитет [61, 62].

В отличие от пробиотиков, большинство пребиотиков используются в качестве пищевых добавок – в бисквитах, кашах, шоколаде, пастообразных и молочных продуктах. К пребиотикам относятся олигосахариды грудного молока и олигосахариды, которые получают из других источников. Технологически олигосахариды получают из натуральных источников: они могут быть синтезированы из мономеров или получены путем гидролиза полимеров. В качестве пребиотиков у детей раннего возраста были исследованы галактоолигосахариды, короткоцепочечные фруктоолигосахариды, инулин, лактулоза или их комбинации.

Галакто- и фруктоолигосахариды способствуют восстановлению спектра бифидобактерий, характерных для раннего детского возраста. Так, было показано, что у группы здоровых младенцев, родившихся в срок, в микрофлоре кишечника преобладали B.adolescentis. В дальнейшем у младенцев, находившихся на грудном вскармливании, и у младенцев, находившихся на искусственном вскармливании, но получавших смесь фрукто- и олигосахаридов, уровень B.adolescentis уменьшался и увеличивалась доля B.infantis. У детей, находившихся на искусственном вскармливании, но не получавших пребиотики, доля B.infantis не увеличивалась [63].

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, проведенном в Италии (Arslanoglu S. и соавт., 2008) [64] смесь, обогащенную галакто- и фруктоолигосахаридами или плацебо, назначали детям с высоким риском развития аллергии в течение первых шести месяцев жизни. Проведенные исследования позволили установить, что включение пребиотиков в формулы для искусственного питания, снижало риск развития аллергии и количества инфекционных эпизодов у детей с высоким риском развития аллергии в первые два года жизни.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, проведенном в Нидерландах (van Hoffen E и соавт., 2009), показано, что добавление в формулы для искусственного вскармливания короткоцепочечных галактоолигосахаридов и длинноцепочечных фруктоолигосахаридов в соотношение 9:1, и в концентрации 8 г/л достоверно приводило к снижению частоты развития АтД у детей в возрасте шести месяцев по сравнению с группой, получавшей плацебо [65]. При этом в основной группе было отмечено значительное снижение уровня общего IgE и IgG1 (противоинфекционного иммуноглобулина) к коровьему молоку.

 

4.9. Синбиотики в лечении и профилактике аллергических заболеваний у детей

 

Сочетание продуктов и препаратов, содержащих пробиотики и пребиотики, обозначают как синбиотики. В экспериментальных исследованиях на мышах показано, что синбиотики способны оказывать более значительный эффект на выраженность клинических признаков АтД, чем про- и пребиотики, используемые отдельно.

В исследовании продемонстрирована эффективность назначения пробиотиков в сочетании с галактоолигосахаридами для профилактики АтД у детей с высоким риском развития атопии [66]. В исследовании тех же авторов, проведенном в 2000–2003 годах, беременным женщинам с высоким риском рождения ребенка с атопией назначали смесь четырех пробиотиков (L.rhamnosus GG, LC705, B.breve Bb99, Propionbacterium freudenreichii ssp) или плацебо в течение четырех недель до родов. Их дети получали те же пробиотики в сочетании с галактоолигосахаридами или плацебо ежедневно в течение шести месяцев. Наблюдение за детьми проводили в течение двух лет. По окончании этого исследования было установлено, что количество случаев респираторных инфекций было меньше в группе, получавшей синбиотики [67]. Таким образом, отдельные результаты клинических исследований, проводимых в последние годы, показывают необходимость их продолжения для более достоверного установления возможности применения продуктов, содержащих пре- и пробиотики, для профилактики респираторных инфекций и аллергии у детей, но на настоящий момент убедительных доказательств подобного эффекта ещё не представлено.

 

4.10. Выводы о возможности применения син-, пре- и пробиотиков в качестве первичной профилактики развития аллергии

 

Утверждения об эффективности пробиотиков могут принимать различные формы, в зависимости от предполагаемого использования продукта. Наиболее часто говорится о связи пробиотиков с нормальной структурой и функционированием человеческого организма, что известно под названием «поддержка структуры – функции». Часто используются «мягкие» утверждения без упоминания заболевания. Тем не менее, они также должны быть подтверждены результатами двойных слепых плацебоконтролируемых исследований на человеке, дизайн которых ни у кого не вызывал бы сомнений. Исследования in vitro на животных моделях, хотя и важны для выработки клинической стратегии, недостаточны для утверждений об эффективности воздействия и пользе продукта для человеческой популяции.

Для оценки пребиотиков и пробиотиков в качестве эффективной профилактики аллергии необходимо проведение дальнейших исследований. В настоящее время данные по влиянию пробиотиков на развитие аллергии крайне противоречивы (уровень доказательности – D). Положительный эффект от этой группы препаратов отмечен только в ранних скандинавских исследованиях, и только с целью профилактики развития АтД (отсроченное развитие заболевания), но и этот эффект не был подтвержден в дальнейших исследованиях. Необходимо проведение дополнительных испытаний для формирования достаточной доказательной базы и оформления рекомендаций. В связи с этим назначение пробиотиков в качестве плановой профилактики аллергических заболеваний не может быть рекомендовано [68]. В частности, в настоящее время Федеральное агентство по лекарствам и пищевым продуктам США (FDA) не одобряет любые утверждения о возможности пробиотиков снижать риск развития какого-либо заболевания.

 

Вверх

Обсуждение закрыто.

Яндекс.Метрика