Факторы риска развития аллергических заболеваний

3.1. Вопросы генетической предрасположенности

 

Как клинические, так и клинико-генетические исследования позволяют с полной уверенностью считать генетические факторы предрасположенности основным и наиважнейшим фактором риска развития аллергических заболеваний. Наличие в семье атопической болезни считается генетическим фактором предрасположенности к развитию у ребёнка IgE-обусловленной гиперчувствительности и является предпосылкой для определения новорождённого в группу «высокого риска» [1].

Первое исследование в доказательство наследования БА и АР проведено Cooke RA и соавт. в 1916 году. В фундаментальной работе было подчеркнуто семейное “накопление” атопии и её наследование [2]. Убедительно показано, что развитие БА у детей происходит под влиянием взаимодействия ряда генетических и экологических факторов [3].

Представляют определённый риск и невыясненные истории болезней матери или отца ребёнка. Проведенное в 2007 году расширенное международное исследование БА и аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergy in Childhood) показало, что в качестве фактора риска развития БА у детей выступали основные различия между БА у родителей и их предрасположенностью к атопическим заболеваниям в общей сложности. БА у сибсов наблюдаемых детей была только маркером родительской болезни, а связь между родительской болезнью и аллергической сенсибилизацией у ребенка не была статистически значимой. Это же касалось и пола ребёнка. БА у обоих родителей повышала риск развития БА и у ребёнка, тогда как эффект наличия атопии у обоих родителей влиял совокупно, но достаточно ограниченно. БА и атопия, несмотря на их причинные связи, являются всё же отдельными категориями и могут наследоваться ралично [4].

Все исследователи единогласны в том, что проведение профилактических мероприятий рекомендуется для детей из группы высокого риска по развитию аллергических болезней с самого раннего возраста. Ребенок попадает в такую группу при наличии отягощённого аллергологического анамнеза (наличие у одного или более родственников БА, АР, АтД и/или пищевой аллергии). У детей с отягощённым аллергологическим анамнезом (больны родители или сибсы), по сравнению с детьми без отягощенного аллергологического анамнеза, развитие аллергических заболеваний отмечается в 50–80 и 20% случаев соответственно [5]. История аллергической болезни родственника первой степени родства в настоящее время – единственный полезный индикатор повышенного риска развития аллергической болезни у ребенка [6]. Установлено, что при наличии атопического заболевания у одного из родителей вероятность развития аллергии у ребенка составляет около 30%, у обоих родителей – 60–70% (таблица 4). Сегодня это является постулатом для врачей. Ранее специалисты соглашались и в том, что для выделения новорожденных в группу высокого риска крайне важны не только точная семейная история, но также измерение уровней IgE в пуповинной крови (ПКIgE) [7–9].

 

Таблица 4. Риск развития аллергических заболеваний при отягощенном семейном анамнезе [10, 11].

Семейный анамнез Риск, %

Оба родителя “атопики” 40–60

Оба родителя “атопики” с одинаковыми симптомами (заболеваниями)

50–80

Один родитель “атопик” 20–40

Один из родственников “атопик” 25–35

Отрицательный по атопии семейный анамнез 5–16

 

Однако несколько исследований продемонстрировали, что уровни ПКIgE не обладают достаточной чувствительностью и имеют недостаточно достоверную прогностическую ценность. Lilja и соавт. в 1992 году показали, что некоторые методы забора крови могут влиять на количественное определение уровней IgE. Эти ученые, сравнивая три разных метода (взятие крови из пупочной вены, капиллярные образцы крови, собранные в возрасте 4–5 дней жизни, и пуповинная кровь, собранная естественным способом под воздействием “силы тяжести”) у детей с риском развития аллергии, заключили, что при первых двух методах контаминация материнской кровью меньше, чем при сборе с помощью “силы тяжести”, поэтому они предпочтительны в исследованиях, связанных с прогнозированием аллергических заболеваний [12]. Кроме того, в практике определение ПКIgE широко применяться не может, в противоположность сбору семейного анамнеза.

Предложен механизм, с помощью которого факторы риска способствуют развитию атопической болезни через изменения продукции Th1- и Th2-цитокинов [13]. Сравнивая уровни цитокина в молозиве, пуповинной крови и амниотической жидкости здоровых матерей и матерей, страдающих аллергией, а также у их новорожденных детей (использовался протеомный микроанализ и количественное определение ELISA), Zizra J. с соавт. показали различия в уровнях содержания IL-5, IL-10, TGF- ?, TNF-?, EGF и eotaxin у здоровых матерей и их детей, и больных аллергией матерей и их родившихся детей. Значительно более высокая концентрация IL-5 и IL-10 в молозиве матерей с аллергией и в пуповинной крови их детей, а также тенденции к повышению уровня IL-4 (по этому показателю статистическое различие не было достоверным), указывают на уклон в сторону Th2-ответа в этой группе. Более высокий уровень TGF- ? в молозиве здоровых матерей должен свидетельствовать о “благоприятной” иммунологической настройке их детей, включая ранний и достаточный синтез IgA и лучшее внутреннее созревание [14].

До настоящего времени не идентифицирован ни один генетический маркер, который бы точно предсказывал вероятность развития аллергического заболевания, поэтому наследственно отягощённый анамнез остаётся единственным достоверным фактором, позволяющим выделять детей с высокой степенью риска по развитию аллергии.

Одно из ранних исследований, проведённых в Гарвардском университете (Бостон, США), представило определённый взгляд на соотношение наследственной и приобретенной составляющих в патогенезе аллергического заболевания. Было выявлено, что кандидаты на роль генов аллергии локализованы в 11 хромосомах человека. Функция части этих генов раскрыта. К ним относится кластер генов хромосомы 6 – ГКГС (гены комплекса гистосовместимости), в частности гены DR и DQ. В хромосоме 11 локализуется хорошо известный врачам-аллергологам ген Fc?RI, определяющий реакцию на взаимодействие аллергена с фиксированными IgE-антителами. В хромосоме 5 находится кластер цитокиновых генов, включая ген интерлейкина 4 (ИЛ-4), одного из ключевых факторов, контролирующих развитие аллергии. К генам аллергии относятся также ген ?-цепи рецепторов для ИЛ-4 и ИЛ-13, гены ИЛ-9, хемокинов RANTES, ?-адренорецепторов, триптазы тучных клеток, ?-цепи Т-клеточного рецептора [15].

Рассматривая данные нескольких важных близнецовых методов исследования по генетике БА, можно заключить, что наследственность, которая определяет вклад генетических факторов в тот или иной вариант БА, может быть оценена достаточно высоко (0.48–0.79), т.е. генетический вклад в развитие БА может быть оценен в пределах от 48 до 79%. В огромном количестве исследований генетических взаимосвязей сделаны попытки идентифицировать восприимчивость к астме. Наиболее воспроизводимые результаты исследований генетических ассоциаций включают следующие пять областей человеческого генома: 5q31-32, 6p21, 11q12-13, 16p11-12 и 20p13. Только недавно, в результате общего исследования ассоциации генома, был идентифицирован новый ген высокой вероятности развития БА (ORMDL3), который, как полагают, является главным детерминантом развития БА именно в детском возрасте. По-видимому, даже несколько локусов влияют на предрасположенность к развитию БА уже в детстве. Так, гены, расположенные на хромосоме 5q (ADRB2, IL13 и IL4), а не только упомянутый выше ORMDL3 (хромосома 17), вероятно, могут быть детерминантами БА детского возраста [16].

Есть три типа исследований, которые применялись для идентификации генов БА: исследования ассоциаций генов-кандидатов; редактирование, сцепление с известным геном, а затем детальное картирование сцепленной области (linked region); исследование, ассоциированное с изучением всего генома (Genome Wide Association Studies). У каждого из этих подходов есть преимущества и недостатки [17].

В одном исследовании, в котором в общей сложности наблюдалось 300 лиц (150 пациентов и 150 – группа контроля), ученые выделили 43 гена (!) и их хромосомное местоположение, которые были связаны с фенотипом БА. Суть исследования заключалась в изучении генного полиморфизма. Дополнительными критериями для включения в исследование являлась репликация генов, по крайней мере в одной, отличной от данной, популяции генов и репликация с тем же самым SNP (single nucleotide polymorphism) – однонуклеотидным полиморфизмом. Относительно небольшое количество генов со многими репликациями TNF-альфа сопровождает список с 17 полными исследованиями репликации, наблюдаемые в генах IL4, FCERB1, Adam33, и GSTP1 [18]. Некоторые из этих генов были сначала идентифицированы сцеплением, а затем детально картированы (ADAM33, DPP10, GPR154, и PHF11) и изучены в исследовании, ассоциированном с изучением всего генома (genome-wide association studies) (ORMDL3) [19]. Преимущество этого подхода состоит в том, что никакое предшествующее знание патобиологии БА, позволяющее идентифицировать гены, в этом исследовании не учитывалось, следовательно, экспериментаторы были “неангажированы” определёнными генами, где они могли бы искать ожидаемые изменения. Надо сказать, что большинство генов были просто кандидатами, которые были идентифицированы по ассоциации, при этом учитывалась патобиология БА и, следовательно, это было не столь интересно. Оценка исследования показала, что ни один из этих генов не является геном “большого эффекта”. Никто, фактически, не проводил исследований по генотипированию этих 43 генов и связи их полиморфизма с БА.

Конечно, полиморфизм отдельных нуклеотидов, так же как и отдельно взятые гены, не так важен, потому что почти у всех генов, которые значимы при бронхиальной астме и других сложных симптомокомплексах, эффект генного влияния достаточно широк. Не учтено то, что гены (и полиморфизм отдельных нуклеотидов) осуществляют свой эффект в “сетях”, и, следовательно, мы должны соединить эти генные “сети”, чтобы получить истинное понимание того, как гены функционируют эпистатически – т.е. в их способности как проявлять собственные признаки, так и подавлять другие неаллельные гены. Значение последнего предположения важно и означает, что клиническая значимость в патобиологии данных признаков, а также предсказание того или иного эффекта возможны только при учёте действия целой группы генов в соответствующих “сетях”. Только тогда возможен высокий уровень предсказания действия того или иного гена и связи его действия с конкретными клиническими проявлениями болезни.

Rogers и соавт. [18] показали, что даже гены-кандидаты с многократными репликациями плохо обнаруживаются в правильно проведенных исследованиях с использованием обычных чипов, применяемых при генетических исследованиях (GWAS-чипов). Таким образом, исследование, ассоциированное с изучением всего генома, – не подходящий способ подтвердить известные связи как сферу действия отдельного гена и генома в целом и не столь значимо, как казалось ранее.

Таким образом, семейное наследование БА и аллергических болезней предполагает, что генетические факторы важны в патогенезе аллергии, однако надежные генетические маркеры IgE сенсибилизации или специфических аллергических болезней пока не идентифицированы. Хотя некоторое количество генов-«кандидатов» уже определено, роль в патогенезе заболевания ни одного из них еще не подтверждена.

Увеличение частоты развития аллергических болезней свидетельствует, что экологические факторы влияют на манифестацию генетической предрасположенности. Функциональные генетические полиморфизмы могут определять различия в уязвимости к экологическим факторам, подчеркивая сложность взаимодействий «ген–внешняя среда». Эта область все еще изучена недостаточно.

Исследования взаимодействия между разными генами, а также между генами и окружающей средой («ген–ген» -, «ген–окружающая среда» — взаимодействия) позволяют сделать вывод, что профилактика аллергических болезней должна быть направлена на отдельные генетически уязвимые места («профиль гена») и экологические факторы воздействия [21].

За последние годы ученые добились важных успехов в понимании роли атопии при бронхиальной астме. С учетом этих данных требуется пересмотр концепции, согласно которой бронхиальная БА – исключительно атопическая болезнь. Также необходим пересмотр позиций в исследованиях «ген–окружающая среда». Недавние данные проспективных исследований показали, что атопия, видимо, играет достаточно ограниченную роль в развитии БА и еще меньшую – в возникновении выраженных приступов свистящего дыхания у детей. В подавляющем большинстве случаев острая респираторная вирусная инфекция и, реже, воздействие аллергена являются главными экологическими причинами развития приступов свистящего дыхания у детей, которым ставят диагноз БА. Это понимание привело к оценке влияния генов иммунной системы, особенно генов, управляющих врожденным иммунным ответом, на защиту организма от вирусов – важного компонента области взаимодействия «ген–окружающая среда» при бронхиальной астме [22]. В течение прошлого десятилетия в определенных странах наблюдалось увеличение частоты развития аллергии на известные пищевые аллергены, такие как арахис, а также ученые стали отмечать увеличение распространенности аллергических реакций на относительно «новые» пищевые аллергены, например киви [23] и семена сезама [24, 25]. Маловероятно, что генетические факторы риска могут быль причиной такого роста пищевой аллергии, однако стало ясно, что есть генетические факторы, обуславливающие предрасположенность к развитию пищевой аллергии, так же, как предрасположенность к развитию других атопических болезней (БА и АтД). Существуют ли те же генетические полиморфизмы, которые связаны с БА и АтД у пациентов с пищевой аллергией, и есть ли уникальные полиморфизмы, связанные именно с пищевой аллергией, — пока неизвестно.

Lack G. показал в исследовании, что у ребенка имеется семикратное увеличение риска аллергии к арахису, если у него есть родитель или сибс с такой же аллергией. В случае однояйцевых близнецов у ребенка существует 64%-ная вероятность развития аллергии к арахису, если у сибса есть аллергия к арахису, что указывает на сильный генетический вклад в развитие такой аллергии [26].

Было проведено небольшое исследование относительно связи HLA и развития отдельных аллергических реакций к пище. Данные литературы противоречивы, в некоторых исследованиях показана связь между HLA и аллергией к ореху и арахису. В одном исследовании был выявлен полиморфизм в STAT6-гене, который отвечал за развитие аллергии к орехам [27].

Полиморфизм генов IL-10 был связан с пищевой аллергией в японской популяции [28], а в другом исследовании в такой же связи был идентифицирован полиморфизм генов IL-13 [29]. Велика вероятность, что результаты этих исследований подтвердятся в дальнейшем при изучениях в других популяциях.

Сложность интепретации генетических исследований предрасположенности к атопическим заболеваниям связана как с технической сложностью самих этих исследований, так и с возможностью выбора лиц, которым эти исследования можно было бы проводить. Несмотря на то, что безусловным остаётся клиническое доказательство наследования определённого типа иммунологического ответа, которое может фенотипически проявиться несколькими атопическими заболеваниями в различные возрастные периоды, доказательство наследования тех или иных “типичных” проявлений атопии ещё впереди.

 

3.2. Влияние факторов окружающей среды на формирование аллергии

 

3.2.1. Воздействие аллергена во время беременности

 

Важными факторами риска развития атопии являются воздействие аллергенов во время беременности, возраст матери и роды кесаревым сечением.

Поскольку течение самой беременности вводит определенные ограничения для развития функций иммунной системы ребенка, период от середины беременности до двухлетнего возраста ребёнка – один из самых ответственных периодов, и предмет особого беспокойства относительно развития иммунопатологических состояний, в том числе аллергических болезней, включая БА. Идентифицированы несколько предродовых перинатальных факторов риска, способствующих развитию иммунотоксикологических реакций. В число этих факторов, опосредованных иммунными нарушениями и увеличивающих риск развития аллергических заболеваний, входят: активное и пассивное курение, воздействие частиц выхлопных газов дизельных двигателей, связанное с автомобильным движением, воздействие тяжелых металлов, антибиотиков, гормональных и эндокринных нарушений и алкоголя. Характер питания и микробное воздействие также значительно влияют на созревание иммунной системы и способствуют увеличению риска развития аллергии [30]. В долгосрочном исследовании Karmaus W. и соавт. показали, что кормление грудью более трёх месяцев, исключение курения во время беременности и отсутствие инфекций нижних дыхательных путей в раннем детском возрасте снижали заболеваемость БА в детстве [31].

Предварительные результаты больших интервенционных исследований по снижению уровня аллергенов клещей домашней пыли (КДП) в помещениях в период беременности и раннего детства показали существенное улучшение функции легких в возрасте 3 и 5 лет в “группе элиминации аллергенов”, однако было выявлено значительно большее повышение гиперчувствительности к аллергенам клеща домашней пыли по сравнению с группой контроля. Таким образом, мероприятия по “профилактическому” удалению клещей домашней пыли ещё нельзя считать необходимыми и целесообразными. Развитие сенсибилизации к другим ингаляционным аллергенам обсуждаются далее.

По данным Pole JD и соавт. использование кортикостероидов (ГКС) во время беременности, возможно, является независимым фактором риска для развития БА между 36 и 72 месяцами жизни ребенка. Необходимы дальнейшие исследования для определения минимальной дозы ГКС, требуемой для достижения эффекта у беременной без увеличения риска развития БА у ребенка [32].

Результаты исследования, проведенного в Швеции, являются первым свидетельством существенной связи между внутриутробным воздействием лекарств, снижающих секрецию соляной кислоты в желудке, и риском развития детской БА [33].

Юный возраст матери, как фактор риска развития БА, был изучен у 457 больных в возрасте трех-четырех лет [34]. При сравнении с детьми, родившимися от матерей старше 30 лет, дети, рожденные от матерей моложе 20 лет, имели в 3,48 раза больший риск развития БА.

Данные исследований, проведенные в Норвегии (2008), указали на наличие высокого риска развития БА у детей, рожденных кесаревым сечением (КС). Вероятно, более сильная взаимосвязь с экстренным КС по сравнению с плановым КС достойна большего внимания, чтобы исследовать возможные причинные механизмы развития заболевания БА у детей [35]. Данные исследования, проведенного в Бостоне (2008), позволяют предположить, что рождение с помощью КС увеличивает риск развития аллергического ринита и атопии у детей с наследственной отягощенностью по бронхиальной астме или аллергии. Это может объясняться недостаточным контактом с материнской влагалищной/фекальной флорой в связи с КС [36]. В исследованиях, проведенных в Финляндии (2008), ученые показали, что материнская БА, молодой возраст, курение, предыдущие самопроизвольные аборты и высокое число предыдущих родов, так же как КС, низкий гестационный возраст и низкий весовой индекс были связаны с увеличенным риском БА у детей, диагностированной до трехлетнего возраста. Среди детей в возрасте трех лет и старше материнская БА, низкий гестационный возраст и низкий весовой индекс были связаны с высоким риском развития детской БА, а большое число предыдущих родов было связано с низким риском. Следовательно, перинатальные факторы играют важную роль в развитии детской БА, но этиология может отличаться при бронхиальной астме раннего и позднего начала [37].

Курение матери во время беременности негативно отражается на эмбриональном развитии плода. Взаимосвязь между атопией и влиянием сигаретного дыма на внутриутробное развитие и преждевременные роды ещё до конца не ясна. Однако «пассивное» курение сказывается на увеличении частоты развития свистящего дыхания в раннем возрасте.

Воздействие табачного дыма во время беременности может увеличивать риск развития АтД у детей. Для ранней профилактики аллергии может быть рекомендовано устранение предродового воздействия табачного дыма [38].

Заключение. Активное и пассивное курение увеличивает риск развития аллергии (в особенности БА) у ребенка. Женщинам необходимо воздерживаться от курения во время беременности (уровень доказательности А) [39].

В настоящее время ни один экологический фактор не был идентифицирован как главный и основной в развитии аллергической болезни. Ранние исследования показали, что в западных странах рождение в сентябре и октябре связано с высоким уровнем сенсибилизации к Dermatophagoides pteronyssinus (Der p), в то время как дети, родившиеся весной, имеют более выраженную аллергию к пыльце.

Экологические влияния, вероятно, являются вариабельными и многофакторными. В исследованиях, проведенных в Дании (2007), показано, что сама атопия не зависит от сезона рождения, тогда как БА более распространена среди лиц, родившихся в течение осени. Относительно БА эти результаты указывают, что первые месяцы жизни ребенка являются периодом специфической уязвимости к экологическим факторам риска, особенно к воздействию аэроаллергенов, таких как аллергены домашней пыли [40].

Респираторные аллергические болезни относятся к атопическим заболеваниям. За прошлые десятилетия их распространенность устойчиво увеличивалась. Недавно, по мнению специалистов, наступил эффект «плато». Такая высокая распространенность, видимо, связана с экологическими изменениями. Однако «классические» аэроконтаминанты, такие как аэроаллергены и воздушные поллютанты, не могут обеспечить такое резкое увеличение распространенности. Возможно, имеют значение изменения в рационе детей, но выраженное влияние этого фактора на развитие аллергических болезней достаточно сомнительно. Как причинные факторы развития аллергии, были выдвинуты ещё два момента: использование противозачаточных пилюль и применение КС, но их значение, как и роль предыдущих факторов, кажется ещё маловероятной. Среди классических факторов риска пока только два положения должны учитываться в первичной профилактике атопических болезней, а именно: достаточное по продолжительности естественное вскармливание и исключение контакта с табачным дымом.

Главный вклад эпидемиологического исследования за прошлые десятилетия содержится в «гигиенической гипотезе» и защитном эффекте раннего воздействия антигенов животных в фермерских хозяйствах и коровьего молока на ребенка. Прогресс в этой области знаний должен быть основан на лучшем понимании влияния различных факторов на внутриутробное развитие и эмбриональную иммунную систему ребенка [41].

В исследованиях недавно стали совмещать эпидемиологические и генетические методы, что позволяет получать интереснейшие результаты относительно специфического взаимодействия «ген–окружающая среда», что может очень помочь в понимании развития атопии. Самый важный урок, полученный в таких исследованиях: тысячи отдельных факторов риска способны реализовать определенный аллергический фенотип [42].

Несмотря на многочисленные исследования возможных связей между экологическим воздействием аллергенов и аллергическими болезнями, любые сделанные заключения пока остаются предметом обсуждения и споров [43].

Существует мнение, что уменьшение воздействия аллергена является одним из факторов, лежащим в основе более высокого риска IgE-опосредованного аллергического заболевания в поселениях с урбанизированным, вестернизированным (прозападным) и богатым образом жизни.

И, наконец, очень важный момент: снижение контакта с аллергеном приводит к отказу иммунной системы ребенка вызывать и поддерживать иммунную толерантность к общим экологическим аллергенам [44].

 

3.2.2. Роль диеты беременной женщины и кормящей матери в раннем развитии аллергии

 

Нужно отметить, что предыдущие стратегии по предотвращению пищевой аллергии с помощью элиминации аллергена во время беременности, периода кормления грудью и в период младенчества подвергнуты сомнению. Кормление гидролизованными смесями, отсроченное введение твердой и густой пищи, снижение воздействия аллергенов и поллютантов использовались в течение нескольких десятилетий как первичные превентивные меры для профилактики развития аллергических болезней. К сожалению, некоторые из этих стратегий не имели никакого успеха или приводили лишь к незначительному эффекту.

Не существует достоверных данных о том, что соблюдение гипоаллергенной диеты во время беременности снижает частоту развития аллергических болезней у детей. Кроме того, такая диета может неблагоприятно сказаться на развитии плода. Следовательно, рекомендовать элиминационные диеты во время беременности с целью профилактики аллергии не следует [45]. В настоящее время ограничение материнского рациона во время беременности или кормления грудью и предотвращение воздействия аэроаллергенов не рекомендуется [46]. Кроме того, нет убедительных данных о том, что снижение аллергенной нагрузки во время лактации обладает профилактическим эффектом в отношении развития аллергических болезней у ребенка. Следовательно, уменьшение контакта с пищевыми аллергенами во время лактации не может быть рекомендовано с целью профилактики развития аллергических болезней.

Хотя результаты нескольких исследований указывают на то, что исключение матерью из своего рациона потенциальных аллергенов пищи (молоко, яйцо, и рыба) во время кормления грудью может уменьшить риск АтД в первые годы жизни, другие исследования не подтверждают это [47].

Данные Международного Консенсуса 2009 (Ганновер) указывают на то, что взвешенное и разнообразное питание рекомендуется как в период беременности, так и в период лактации, а также при вынужденном переходе на искусственное вскармливание. Нет никаких данных, которые могли бы обосновать специальные диетические ограничения (во избежание так называемой “аккумулированной” аллергии на продукты питания) в период беременности и вскармливания. В то же время имеются указания на то, что наличие рыбы в рационе матерей в период беременности и/или вскармливания оказывает протективное действие как на развитие гиперчувствительности к рыбе, так и на развитие атопических заболеваний у детей в принципе [39].

Заключение. В период беременности и лактации рекомендована сбалансированная диета, содержащая все необходимые нутриенты. Нет документированных свидетельств необходимости соблюдения во время беременности и грудного вскармливания какого-либо типа ограничивающих и элиминационных диет с удалением из рациона пищевых продуктов, воспринимаемых как потенциальные пищевые аллергены (уровень доказательности А) .

 

3.2.3. Роль аллергенов клещей домашней пыли в раннем развитии аллергии

 

Имеются научные доказательства того, что строгие меры по контролю за состоянием окружающей среды способны резко значительно снизить уровень аллергенов клещей домашней пыли (КДП) [48, 49]. К подобным мерам относится применение противоклещевых постельных принадлежностей и следование специальной инструкции по уборке помещений [50]. Обнаружена также прямая связь между уровнем содержания аллергенов КДП в доме и выраженности сенсибилизации к ним [51].

Однако в то время как сенсибилизация к КДП является важным фактором риска развития персистирующей БА, свистящего дыхания и бронхиальной гиперреактивности [52, 53], связь между ранним воздействием аллергенов и развитием клинических признаков заболевания установить не удалось.

Результаты Манчестерского исследования БА и аллергии (МААС) продемонстрировали, что сокращение уровня аллергенов КДП в период беременности и послеродовом периоде приводило к уменьшению выраженности респираторных симптомов у детей в возрасте до 1 года [54] и улучшению показателей спирометрии у больных детей в возрасте трёх и пяти лет, однако оно же значительно увеличивало риск повышения чувствительности к аллергенам КДП (относительный риск 1.61 95%, ДИ 1.02–2.55). В Австралийском исследовании (CAPS), в рамках которого ученые проводили элиминацию аллергенов КДП у детей раннего возраста, было показано незначительное снижение чувствительно к аллергенам КДП у детей в возрасте трех лет, но не было отмечено никаких изменений в выраженности респираторных симптомов [55]. Снижение контакта с аллергенами КДП у детей старшего возраста (5–7 лет) также приводило к уменьшению частоты сенсибилизации к ним [56].

Снизить уровень аллергенов клещей домашней пыли вполне реально [57]. В исследовании, проведенном в Великобритании, было показано, что развитие аллергических болезней может быть предупреждено в течение, по крайней мере, первых восьми лет жизни путем исключения пищевых аллергенов и аллергенов клещей домашней пыли в младенчестве [58].

Однако в то время как одни исследования демонстрируют положительное влияние уменьшения воздействия аллергенов КДП во время беременности и/или раннего грудного возраста, другие, наоборот, отмечают увеличение риска развития сенсибилизации [59]. В работах Marks GB и соавт. (2006) [60] не было выявлено различий в распространенности БА, свистящего дыхания или атопии у детей в пятилетнем возрасте при снижении экспозиции к аллергенам клещей домашней пыли в период грудного возраста. Длительные наблюдения по эффективности снижения уровня аллергенов клещей домашней пыли к настоящему времени не накоплены. Взаимосвязь между уменьшением уровня аллергенов КДП и развитием аллергических болезней до конца не установлена. С учётом описанных противоречий проведение мероприятий по снижению уровня аллергенов клещей домашней пыли с целью профилактики аллергических болезней не является рекомендательным. Однако если диагноз аллергического заболевания (БА, АР) установлен и есть домашнее животное, то проведение подобных мероприятий можно считать вполне оправданным.

Несмотря на то, что в отдельных исследованиях продемонстрировано преимущество устранения раннего воздействия аллергенов КДП в периоды беременности и грудного вскармливания, данные длительного наблюдения еще не получены, а имеющиеся – достаточно противоречивы. Требуется дальнейшее наблюдение определённых когорт пациентов прежде, чем будут созданы и предложены рекомендации согласно требованиям практического здравоохранения.

Заключение. Ограничение контакта с аллергенами клещей домашней пыли не может быть рекомендовано в качестве превентивной меры ранней профилактики аллергии у ребенка (уровень доказательности В) [39]. Данное утверждение относится только к первичной профилактике (до тех пор, пока симптомы атопического заболевания не проявились), но не к вторичной и, тем более, не к третичной видам профилактики, т.е. не относится к профилактике обострений уже развившегося заболевания, эффект элиминации при котором хорошо обоснован.

 

3.2.4. Влияние аллергенов животных на развитие аллергии у детей раннего возраста

 

Особый интерес представляет воздействие аллергенов животных на организм детей, имеющих предрасположенность к аллергическим заболеваниям, так как присутствие домашних любимцев (кошек, собак, хомяков, попугаев и т.д.) рядом со многими людьми, разведение сельскохозяйственных животных, работа и спорт, сопряжённые с животными (цирк, конный спорт и т.д.) определяют актуальность данной проблемы. В отдельных исследованиях показано, что контакт с аллергенами животных на первом году жизни влечёт за собой снижение распространенности БА и аллергической реактогенности дыхательных путей в позднем детском возрасте, а также меньшие уровни сенсибилизации не только к аллергенам животных, но и к другим аллергенам, что определялось в возрасте шести лет, особенно у детей с семейной историей атопии [61]. Однако в других исследованиях не был обнаружен защитный эффект от развития аллергической сенсибилизации и БА, как следствие раннего контакта с аллергенами животных. Данные литературного систематического обзора показали, что контакт с аллергенами домашних животных увеличивает риск развития БА и свистящего дыхания у детей в возрасте старше шести лет, но не у детей более младших возрастных групп [62]. При этом у детей без семейной истории атопии не было обнаружено связи между содержанием собак в помещении, где живет ребенок, и развитием атопических болезней в раннем детском возрасте [63].

Отношение между воздействием аллергенов животных и увеличением уровня сенсибилизации ребенка к ним представляет собой не линейную зависимость, а скорее “конусообразную”, т.е. такую, при которой повышение сенсибилизации менее вероятно при очень низких и очень высоких уровнях аллергенов (т.е. способных вызвать толерантность) [64]. Возможные механизмы такой зависимости до конца не ясны и предположительно могут зависеть от контакта с высокими концентрациями бактериальных эндотоксинов [65] в присутствии кошек, собак и тараканов в доме [66]. Эти наблюдения свидетельствуют в пользу «гигиенической гипотезы » – возрастающее число аллергических заболеваний возникает из-за большей «чистоты» окружающей среды, которая не в состоянии обеспечить адекватную бактериальную Тh1-стимуляцию для подавления Тh2 (аллергического) ответа [67].

Международный Консенсус 2009 года заключил, что для детей без повышенного риска развития аллергии нет оснований для ограничения в содержании домашних животных.

Заключение. Влияние домашних животных на развитие аллергии у детей группы риска в настоящее время исследовано недостаточно [39]. Тем не менее имеются отдельные положения, которым можно следовать до завершения более доказательных исследований:

1. Для детей группы низкого риска по развитию аллергии нет необходимости ограничивать контакт с домашними животными в качестве превентивной меры (уровень доказательности – С).

2. В большинстве исследований было установлено, что кошки являются большим, чем другие животные, фактором риска развития аллергии, в связи с чем не рекомендуется содержать этих животных в квартире, где проживает ребенок группы высокого риска. В то же время показано, что содержание собак не приводит к увеличению риска развития аллергии у таких детей (уровень доказательности – В).

 

3.2.5. Роль ирритантов и поллютантов в развитии аллергии у детей раннего возраста

 

Стремительный рост распространенности аллергических болезней в развитых странах мира за последние десятилетия частично можно объяснить воздействием экологических загрязнителей. Действительно, загрязнение воздуха – растущая проблема здравоохранения. Рекомендации, основанные на контролируемых исследованиях, можно начать с положения, принимаемого всеми без исключения специалистами: Бездымная среда развития необходима всем младенцам!

Курение матери в период беременности отрицательно воздействует на развитие легких новорожденных и детей грудного возраста, о чем уже говорилось ранее. Родительское курение также связано с возникновением свистящего дыхания в раннем детстве. А вот связь между воздействием табачного дыма и атопией менее ясна. В некоторых исследованиях сообщается об увеличенном риске развития атопии у ребенка, если курит мать, однако, в большом проспективном исследовании БА и свистящего дыхания у детей раннего возраста ученые показали, что, хотя материнское курение влияло на увеличение числа детей со свистящим дыханием в первые три года жизни, это не было связано с БА и аллергией в более позднем возрасте (6 лет).

В эпидемиологических исследованиях показано, что воздействие табачного дыма может приводить к уменьшению уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови пациента. Несколько авторов, изучающих отношения между курением сигарет и уровнем IgE сыворотки, сообщили о более высоких концентрациях IgE у взрослых курильщиков и их потомства по сравнению с некурящими. Установлено, что экологическое воздействие табачного дыма связано с последовательным появлением кашля, свистящего дыхания, бронхоспазмом, реактивностью дыхательных путей и увеличением вызовов скорой медицинской помощи. Значение риска развития свистящего дыхания у детей в семьях курильщиков, особенно у детей двухлетнего возраста, было очень высоким. Пассивное курение также увеличивает риск прямого воздействия на иммунную систему с увеличением числа CD4+ клеток и изменением отношения CD4+/CD8+. В долгосрочных исследованиях оценивали влияние родительского курения на уровни IgE в пуповинной крови и последующее развитие аллергических болезней в первые годы жизни. У младенцев с высоким риском развития аллергии имелись очевидные свидетельства влияния родительского курения на уровни IgE сыворотки с рождения до 3 лет жизни: концентрации IgE были выше у детей из курящей семьи. Существенные различия были обнаружены в возрасте 9 и 36 месяцев.

Курение матери, по всей вероятности, также имеет важное воздействие на продукцию IgE во время эмбрионального периода жизни, неся риск развития аллергии у младенца. В большей части исследований, в которых изучали связь курения матери со свистящими дыханием и другими симптомами БА у грудных детей, выявили, что у детей, матери которых выкуривают даже не более 10 сигарет в день, имеется очень высокий риск развития БА и снижения функции легких в возрасте одного месяца [68].

Окружающие ребёнка предметы также могут повлиять на развитие аллергии. Так, в эпидемиологических исследованиях у детей ученые показали связь между воздействием фталата, содержащегося в поливиниловых вещах, и риском развития БА и аллергии [69]. Для появления БА особенно опасны летучие органические соединения, например, формальдегид, которые могут выделяться из новой мебели или после ремонта. Рекомендуется ограничить контакт с такими веществами.

Однако в странах Европы главным источником загрязнения воздуха являются частицы во взвесях, содержащихся в выхлопах автотранспорта, особенно от машин, использующих дизельное топливо [70]. Исследование, в ходе которого были проанализированы посещения больницы детей с повторными обострениями БА, свидетельствует, что автомобильное загрязнение воздуха, особенно рядом с домом, где проживает ребенок, влияет на клинические проявления и степень тяжести заболевания у таких детей. Риск развития БА появляется во младенчестве и сохраняется в более старшем возрасте [71]. Повышенная экспозиция выхлопных газов и мелких частиц, особенно при проживании в районах с активным автомобильным движением, связано с повышенным риском возникновения аллергии, и в первую очередь БА. Рекомендуется избегать проживания в таких районах детям с высоким риском развития атопии.

Роль “внутренних” поллютантов, т.е. поллютантов помещений, в развитии аллергии до конца не ясна. В некоторых популяциях использование домашних газовых приборов было связано с риском увеличения сенсибилизации к аллергенам КДП и последующим появлением респираторных симптомов, но необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения этих данных.

Заключение. Активное и пассивное курение увеличивает риск развития аллергии, особенно БА, и должно быть исключено. Особенно это важно во время беременности (уровень доказательности – А).

Рекомендуется ограничение контакта с внешними и внутренними воздушными поллютантами, например формальдегидом, выхлопными газами (уровень доказательности – В). Есть доказательства повышения риска развития аллергических заболеваний у ребенка, особенно БА, из-за контакта с такими раздражителями [39].

 

3.2.6. Роль бактериальной и вирусной инфекции в развитии аллергии у детей раннего возраста

 

«Гигиеническая гипотеза”, которая обсуждается в соответствующем разделе документа, постулирует положение о том, что “излишняя чистота» окружающей среды приводит к снижению числа инфекционных стимулов, необходимых для надлежащего развития нашей иммунной системы. Результаты недавних исследований показали, что к противоположному воздействию на иммунную систему приводит объединенное воздействие как патогенных, так и непатогенных микроорганизмов и даже их структурных компонентов, что предупреждает развитие атопического иммунного ответа [72].

Вирусные инфекции в детском возрасте часто провоцируют приступы БА и усиливают проявления кожного поражения при атопическом дерматите. Их цитопатологическое воздействие на мембраны слизистой оболочки кишки может увеличивать проницаемость кишечной стенки, способствуя, таким образом, проникновению антигена. Данные некоторых исследований подтверждают наличие некротического действия вирусов гриппа и парагриппа (тип 1–3), ведущего к повреждениям слизистой оболочки бронхов и эпителия, что также облегчает проникновение аэроаллергенов в слизистую дыхательных путей. Вирусные респираторные инфекции – это сильнейший “триггер-фактор”, приводящий к возникновению свистящего дыхания, транзиторной гиперчувствительности дыхательных путей, а также к увеличению уровней IgE, RAST-положительным ответам и выбросу гистамина из лейкоцитов и тучных клеток после завершения воздействия инфекционных агентов. В классическом исследовании, проведенном Frick OL и соавт. (1979) [73], у 11 из 13 детей гиперчувствительность бронхов была усилена текущей инфекцией дыхательных путей. Недавние исследования поддерживают положение о том, что инфекционные заболевания, такие как корь, и/или отсроченная гиперчувствительность к туберкулину связаны со снижением частоты развития БА (факт в поддержку “гигиенической гипотезы”), в то время как с иммунологической точки зрения, частые инфекции в раннем детском возрасте, приводящие к увеличению секреции IL-12, IL-18 и IFN-y, приводят к ослаблению Th2-ответа и гиперчувствительности к аллергенам [68].

Хотя имеются свидетельства и о том, что инфекционные агенты могут провоцировать появление симптомов аллергических заболеваний (таких как БА и АтД), их роль в развитии аллергии все еще остается спорной [74].

В проведенном в Финляндии исследовании на основе анкетных данных детей, посещающих детские сады, было показано, что низкая частота инфекций дыхательных путей и кишечных инфекций в раннем детском возрасте не влияет на позднее (после 12-летнего возраста) развитие аллергических болезней [75]. В продолжительном исследовании пациентов – жителей Тасмании было отмечено, что риск раннего развития АР уменьшался при увеличении частоты вирусных инфекций [76].

Эффекты микроорганизмов, вероятно, будут меняться в зависимости от выбора времени воздействия и природы организма. Тяжелые инфекции, вызванные Trichuris trichiura, у детей грудного возраста могут приводить к снижению реактивности кожи к аллергенам и, вероятно, уменьшению риска развития аллергии в более позднем возрасте [77]. В то же время Vael C. и соавт. выявили, что колонизация Bacteroides fragilis в возрасте трех недель является ранним индикатором возможного развития БА в старшем возрасте [78].

Бактерии – самые сильные Th1-стимуляторы из всех, что содержатся в окружающей среде. Предполагается, что ранний контакт с микробами может уменьшить риск развития Th2-опосредованного аллергического ответа у ребенка. Однако многие исследования, в которых выявлялось отношение между ранней инфекцией в детстве и риском развития атопии, были непоследовательными или трудными для интерпретации. В настоящее время нет ни одного документированного доказательства того, что ранняя бактериальная инфекция уменьшает риск развития аллергии [79, 80].

В большом национальном исследовании когорты, включающей 24341 пару мать–ребенок, было показано, что ранние инфекции не защищают от аллергических болезней, таких как АтД [81]. Однако другие маркеры косвенного микробного воздействия (например, раннее посещение детских дошкольных учреждений, наличие в семье трех и более детей, место жительства – ферма и наличие домашнего животного) оказывали профилактический эффект на развитие аллергии. Это выдвигает на первый план представление о том, что всеобщее «микробное бремя», а не определенные инфекции, имеет значение в раннем возрасте для профилактики развития атопии [82].

Некоторые из бактериальных факторов, например, нейтрофил-активизирующий белок H. pylori (HP-NAP), не только играют ключевую роль в стимуляции Th1-воспаления, но также в состоянии ингибировать Th2-ответ in vitro и in vivo при БА у людей и мышей. Как системное, так и местное введение в области слизистых оболочек HP-NAP приводило к снижению эозинофилии, уровня IgE и системных Th2-цитокинов в области бронхиального дерева. Таким образом, эти результаты определяют возможное будущее использование HP-NAP при аллергических заболевания в качестве профилактического и терапевтического агента [83].

Вирусы также имеют важное значение в качестве пусковых факторов, приводящих к обострению БА при существующем заболевании, хотя их роль в патогенезе болезни остается не ясной. Stein RT и соавт. показали, что респираторно-синтициальный вирус и другие вирусные инфекции у детей грудного возраста являлись факторами риска для последующего развития БА в первые 6 лет жизни [84, 85]. Эти результаты позволяют предположить, что вызванное инфекцией воспаление дыхательных путей в раннем постнатальном периоде, может иметь долгосрочный эффект [86]. Однако механизмы развития такого эффекта остаются невыясненными. Кроме того, к настоящему времени стало понятно, что вирус-ассоциированное свистящее дыхание у детей грудного возраста («младенческое свистящее дыхание») может иметь гетерогенную этиологию и лишь в немногих случаях приводит к развитию БА и аллергии.

В проведенном в Нидерландах проспективном когортном исследовании KOALA Birth Cohort Study (переводится как “Дети, родители и здоровье: стиль жизни и генетическая конституция”) не было получено ясных свидетельств профилактического эффекта кишечных вирусных инфекций у грудных детей на развитие IgE-ответа на аллергены, хотя было отмечено, что ротавирусная инфекция в первый год жизни являлась фактором риска появления свистящего дыхания. Необходимо проводить исследования у детей старшего возраста, чтобы установить истинную важность кишечных вирусных инфекций, а также их роль в этиологии и патогенезе аллергических заболеваний. Изучение воздействия ротавируса может привести к новым интересным открытиям и возможности расширения нашего представления о механизмах развития младенческого свистящего дыхания и БА у них впоследствии [87].

Аллергические болезни редко встречаются в областях с высокой частотой глистной инвазии и обычны там, где случаев паразитарных заболеваний отмечается значительно меньше, например в городах развивающихся стран и в промышленно развитых странах. Исследования свидетельствуют о том, что гельминтозы индуцируют формирование системного иммуномодулирующего комплекса, который включает регуляторные T-клетки и противовоспалительный IL-10, что может играть ключевую роль в защите против аллергического фенотипа. Имеются достаточные свидетельства причинной связи между гельминтной инвазией и уменьшением выраженности положительных кожных прик-тестов с аллергенами. Иммунологическое основание такого защитного эффекта до конца не ясно. Результаты недавних исследований не поддерживают гипотезу “поглощения тучными клетками IgE”, но позволяют предположить, что защитный эффект связан с продукцией IL-10. Что касается аллергических заболеваний, то данные исследований не подтверждают отрицательной взаимосвязи клинического проявления БА и инвазии некоторыми разновидностями гельминтов, особенно нематод, и, кроме того, большая часть исследований проведена в этом плане относительно АтД и АР. Тем не менее, ни в одном из немногих интервенционных исследований до настоящего времени не было продемонстрировано увеличение частоты случаев клинического проявления аллергии после окончания лечения гельминтоза. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Кроме того, мы только начинаем понимать важность генетических факторов в свете данной проблемы. Речь идёт о том, что следствием генетически предопределенной Th2-клеточно-детерминированной секреции цитокинов является противопаразитарный иммунный ответ, что может приводить к лучшей выживаемости хозяина-носителя в окружающей среде, где паразиты распространены. Отсутствие или снижение воздействия паразита может являться причиной появления гиперчувствительности к различным экологическим факторам, в частности к аллергенам. В настоящее время продолжаются исследования большой когорты людей, рожденных и проживающих в эндемичных по паразитарным заболеваниям областях, с использованием эпидемиологических, генетических и иммунологических методов, что позволит определить роль гельминтозов в развитии атопии и аллергических заболеваний. В частности, для проверки описанных выше гипотез в Англии проводится интервенционное изучение паразитирующей нематоды у пациентов с аллергией [88].

Есть указания на то, что ранняя неспецифическая иммуномодуляция имеет превентивное воздействие на развитие атопических заболеваний. К такой иммуномодуляции относится, например, детство на крестьянском подворье, посещение детских воспитательных учреждений в течение первых двух лет жизни и наличие старших братьев и сестёр [39].

В настоящее время предполагается и активно изучается возможность применения лекарственных препаратов, содержащих бактерии или их компоненты, для поддержания Th1-иммунитета и профилактики аллергии. Кандидатами для этого исследования являются пробиотики и другие микробные продукты, приводящие к ранней иммунной модификации. Существуют отдельные свидетельства о том, что непатогенная микрофлора (пробиотики) может быть защитой против аллергических болезней. У детей с аллергией были отмечены различия в содержании кишечной микрофлоры, которые включали более низкие уровни пробиотических бактерий (такие, как Bifidobacteria) и более высокие уровни патогенных бактерий (такие, как Staphilococcus aureus и Clostridium difficile) [89, 90]. Bifidobacteria грудного молока считается важным источником бактерий в формировании кишечной микрофлоры младенцев [91]. Роль и возможность применения син-, пре- и пробиотиков в профилактике развития аллергических заболеваний рассматривается в посвящённой этому вопросу главе 4.

Alm B. и соавт. показали, что лечение антибиотиками в неонатальном периоде являлось независимым фактором риска возникновения свистящего дыхания, что потребовало лечения ингаляционными кортикостероидами в возрасте 12 месяцев. Эти результаты косвенно поддерживают гипотезу о том, что изменение в кишечной микрофлоре может увеличивать риск последующего возникновения свистящего дыхания [92]. По данным исследований, применение антибиотиков в первый год жизни ребенка связано с невысоким риском развития БА, но этот риск увеличивается с увеличением числа последующих курсов препаратов [93]. Таким образом, рассматривая вопрос о назначении антибактериальных препаратов ребенку первых месяцев жизни, всегда следует взвешивать риск и пользу от подобной терапии, помня об отдаленных последствиях, в том числе о риске развития БА, особенно у предрасположенных к ней детей [94]. Положительную зависимость между использованием антибиотиков и заболеваемостью БА следует интерпретировать с осторожностью, так как больные из-за тяжести их состояния должны лечиться адекватно [95]. Также практических врачей волнует вопрос применения НПВС у детей с риском развития аллергии. Данных по этому вопросу очень мало, но отдельные работы появляются. Так, проведено исследование, в котором ученые показали, что использование парацетамола является фактором риска развития БА, риноконъюнктивита и АтД в детском возрасте [96].

Учитывая малое число исследований, посвящённых влиянию профилактических прививок на развитие аллергических заболеваний, этот вопрос также целесообразно упомянуть в данном разделе. Вакцинация детей согласно стандартной либо индивидуальной схеме не увеличивает риск развития атопических заболеваний у детей в возрасте одного года [98, 99]. Результаты ретроспективного исследования когорты детей, родившихся в Манитобе (Канада) в 1995 году, показали отрицательную связь между задержкой вакцинации первой дозой цельноклеточной ДКС (дифтерия-столбняк-коклюш) в детстве и развитием БА; связь эта была установлена больше у детей, которым вакцинация производилась с задержкой введения всех первых трех доз. Механизм этого явления требует дальнейшего изучения [100].

Заключение. Нет достоверных научных доказательств, подтверждающих связь между назначением антибиотиков и развитием БА, АР и АтД, поэтому не рекомендуется исключение или применение данных лекарственных средств в качестве превентивной меры [39].

 

Отсутствуют хорошо документированные доказательства негативного эффекта, возникающего из-за вакцинации и содействующего развитию аллергии. С другой стороны, есть отдельные свидетельства в пользу того, что проведение вакцинации может снизить риск развития аллергии (уровень доказательности – С). Необходимо, чтобы все дети, в том числе и из группы высокого риска развития аллергии, были вакцинированы согласно Календарю прививок (уровень доказательности – D) [39].

 

Вверх

Обсуждение закрыто.

Яндекс.Метрика