Изучение оксида азота выдыхаемого воздуха

 

ИЗУЧЕНИЕ ОКСИДА АЗОТА ВЫДЫХАЕМОГО ВОЗДУХА ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКОМ РИНИТЕ И ЕГО ЗНАЧИМОСТЬ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ПОДРОСТКОВ

(М.Ф. БАЛДУЕВА ФГУ НИИ ПУЛЬМОНОЛОГИИ РОСЗДРАВА, Г. МОСКВА)

NO MEASUREMENT IN PATIENTS WITH ALLERGIC RHINITIS AND ITS ROLE IN EARLY DIAGNOSIS OF ATOPIC BRONCHIAL ASTHMA

M.F. Baldueva

The aim of this study was to investigate the nasal and exhaled nitric oxide (NOnas, NOexh) for monitoring allergic inflammation in patients with allergic rhinitis (AR). We used spirometry, allergic skin tests, determining of the level of total IgE. NO is measured with a chemiluminescence analyser (Logan Research 2149, England). The study involved 214 adolescents, of them 179 patients with allergic rhinitis and 35 healthy persons as a control group. NOexh was significally increased according to the burden of intermittent rhinitis and NOnas – to the burden of persistent rhinitis. The increase NOexh in group AR without BA and without wheezes in the last 12 months (W12-) compared to the control one confirms a subclinical inflammation in the lower respiratory tract in patients with AR, while the presence of wheezes (W12 +) in the patients without BA was accompanied by reliable growth of NOexh levels and the presence of BA increases IgE and NOexh in comparison the patients with AR without BA. Thus, NOexh and NOnas reflects the intensity of airway inflammation, and NO measurement is a useful noninvasive method which can be applied for monitoring inflammation and early revealing of BA in atopic patients.

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы отмечается увеличение интереса к измерению уровня оксида азота и других составляющих выдыхаемого воздуха. История молекулы окиси азота (NO) начинается с открытия 1987 г., заключающегося в том, что она является важным медиатором в биологических системах многих видов, включая человека. В 1993 г. журнал «Science» назвал NO «молекулой года». NO регулирует тонус, проницаемость и структуру сосудов, тонус гладких мышц внутренних органов, процессы воспаления и иммунной защиты. Понимание связи между уровнем NO и воспалением дыхательных путей остается неполным, хотя были получены убедительные данные об увеличении уровня выдыхаемого оксида азота (NOexh) при атопической бронхиальной астме (БА). По данным Н.А. Вознесенского, чувствительность метода для выявления всех форм и степеней тяжести БА была равна 65% [1], но для больных, не получающих базисного лечения, она была выше – 75% [2].

Обсуждаются диагностические возможности измерения уровня оксида азота у детей с первичной цилиарной дискинезией, при муковисцидозе. Измерение уровня NO имеет ряд характеристик (одномоментность, неинвазивность, безопасность, воспроизводимость), которые делают этот метод обследования идеальным для детей, а некоторые авторы предлагают использовать измерение уровня NOexh в эпидемиологических исследованиях [3, 4]. В 1996 г. впервые были опубликованы Рекомендации по измерению уровня оксида азота выдыхаемого (NOexh) и назального (NOnas) у взрослых и детей, которые впоследствии неоднократно переиздавались [5, 6].

Менее изучена значимость NОnas. Опубликованные данные по NOnas неоднозначны: на уровень NOnas оказывали влияние синуситы и ОРВИ [7–9], уровень NOnas был повышен при аллергическом рините (АР), в том числе без симптомов ринита на момент измерения [10–12]. В то же время повышение уровня NОnas не всегда могло быть обнаружено при АР [13]. NOexh и NOnas изучались при сочетании АР и БА [14–16], у атопиков без респираторных симптомов [17–19], а также в популяционных исследованиях [18, 4]. Особый интерес приобретают результаты исследований, в которых обнаружено повышение уровня NOexh у больных АР без клинических симптомов астмы, что свидетельствует о наличии бессимптомного воспаления на всем протяжении респираторного тракта и правомерности современной концепции «единые дыхательные пути, единое заболевание».

Таким образом, целью проведенного исследования было изучение значимости измерения уровня оксида азота выдыхаемого и назального у подростков с АР, а также возможности использования полученных данных в ранней диагностике бронхиальной астмы.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПОДРОСТКОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В клиническое исследование были включены 214 подростков. Число пациентов с диагнозом аллергический ринит (АР) составляло 179 человек: с интермиттирующим ринитом (ИАР) – 63 пациента (с легким – 32, среднетяжелым/тяжелым – 31); с персистирующим ринитом (ПАР) – 116 пациентов (с легким – 69, среднетяжелым/тяжелым – 47). Диагноз АР ставился в соответствии с критериями программы ARIA, 2001 («Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma»). Были выделены группы: 1) пациенты с АР и БА – 80 подростков; 2) пациенты с АР без БА – 99 подростков; в этой группе в зависимости от наличия или отсутствия симптомов астмы были выделены подгруппы: а) ответившие положительно на вопрос о наличии хрипов в течение последних 12 мес. (вопрос №2 раздела «хрипы» опросника ISAAC) – 27 подростков (Х12+); б) ответившие отрицательно – 72 подростка (Х12-). Группу контроля составили 35 условно здоровых подростков (без симптомов ринита, астмы, дерматита).

Критерии исключения из исследования: инфекции верхних и нижних дыхательных путей в течение 2 недель до включения в исследование; выраженные анатомические нарушения полости носа; лекарственный ринит; проведение аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) в течение последнего года.

Методы исследования: опрос по анкете ISAAC; спирометрическое исследование («Спиротест-ПС», НПО «Развитие», г. Жуковский, Россия); определение назальной проходимости с помощью инспираторного пикфлоуметра (Inspiratory Flow Meter, Clement Clarke, UK); клинический анализ крови; определение уровней IgE общего в сыворотке крови методом ИФА (лаборатория ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава, зав. лабораторией канд. мед. наук Лебедин Ю.С.); проведение прик-тестов со стандартным набором аллергенов; измерение уровней оксида азота в полости носа и в выдыхаемом воздухе с использованием хемилюминесцентного анализатора (Logan Research 2149, Великобритания) в лаборатории неинвазивных методов диагностики ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава (зав. лабораторией канд. мед. наук Вознесенский Н.А.). Методика измерения соответствовала рекомендациям ЕRS, 1999 [6].

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета программ Windows 2000, Statistica 7,0. Все численные данные представлены как meam±SD. Достоверность различий одноименных показателей внутри группы определялась при помощи парного t-критерия Student с уровнем значимости 0,05.

Пациенты были обследованы амбулаторно в ДГП № 38 и № 71 г. Москвы, ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава. Возраст обследованных составил 13,3±2,6 лет, среди них юношей – 134 (62,6%), девушек – 80 (37,4%). Длительность заболевания при ИАР – 3,3±2,7лет, при ПАР – 3,9±3,8 лет. Группы пациентов не различались по возрасту, массе тела и росту, но пациенты с АР имели низкие показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ) и пиковой назальной скорости вдоха (ПНСВ) по сравнению с группой контроля (табл. 1).

 

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Анализ данных опроса (табл. 2) показал, что при ПАР чаще отмечались симптомы астмы: хрипы при физической нагрузке (Хф) 37,8% (p<0,05), кашель ночной (Кн) 53,2% (p<0,05) и заболевания в анамнезе: острые отиты – 54,5% (p<0,01) и синуситы – 37,2% (p<0,01) по сравнению с группой пациентов с ИАР. Одинаково часто пациенты с ИАР и ПАР отмечали симптомы дерматита (Д12): 26,0 и 25,6% соответственно.

Больные ИАР легкого течения чаще имели симптомы кашля ночного (Кн) – 46,9% (p<0,05) и диагноз БА – 40,4% (p<0,05) по сравнению с ИАР среднетяжелым/тяжелым. Группу ИАР среднетяжелого/тяжелого течения составили в основном пациенты с поллинозом – 93,5%, тогда как при легком ИАР диагноз поллиноз имели 53,1% пациентов (p<0,05).

Пациенты с ПАР среднетяжелого/тяжелого течения чаще имели в анамнезе синуситы – 59,6% (p<0,01) и отиты – 70,2% (p<0,05) по сравнению с больными ПАР легкого течения. Распространенность БА в группе пациентов с ПАР легкого течения составляла 43,6%, что в 2 раза выше по сравнению с группой пациентов с ПАР среднетяжелого/тяжелого течения – 21,3% (p<0,05). Диагноз поллиноз имели 48,9% пациентов с ПАР среднетяжелого/тяжелого течения и 36,2% пациентов с ПАР легкого течения (см. табл. 2).

При всех формах ринита преобладала поливалентная сенсибилизация. При ИАР наиболее значимыми аллергенами были пыльцевые (87,2%), бытовые (82,1%), эпидермальные (51,3%); при ПАР – бытовые (93,3%), пыльцевые (78,7%), эпидермальные (46,7%). Больные среднетяжелым/тяжелым ПАР чаще были сенсибилизированы к эпидермальным аллергенам по сравнению с больными легким ПАР – 69,0 и 32,6% соответственно (р<0,01).

Средний уровень ПСВ в группе контроля составил 91,3%, ПНСВст. (ПНСВ стандартизованная = отношение ПНСВ к росту в кубе) – 35,1 л/мин/м3. Анализ функциональных показателей при различных формах ринита (табл. 3) показал, что при ИАР средний уровень ПСВ не отличался, а в группе больных ПАР был ниже по сравнению со средним уровнем в группе контроля, как при ПАР легкого течения – 77,9% (р<0,01), так и при ПАР среднетяжелом/тяжелом – 72,5% (р<0,001). Средний уровень ПНСВст. значимо не отличался у больных АР легкого течения от уровня в группе контроля, и был ниже в группах больных среднетяжелым/тяжелым ринитом: ИАР – 17,9 л/мин/м3 (р<0,001) и ПАР – 21,4 л/мин/м3 (р<0,001) (см. табл.3).

 

Были изучены следующие маркеры аллергического воспаления: эозинофилы периферической крови (Э), сывороточный общий IgE, NOexh и NОnas.

Средние уровни Э, общего IgE, NOexh были выше при всех формах АР (рис.1, 2). Средний уровень NOnas в группе контроля составил 566,7 ppb, не увеличивался в группе ИАР легкого – 664,8 ppb и был выше при ИАР среднетяжелом/тяжелом – 771,2 ppb (р<0,05), при ПАР легком – 769,8 ppb, при ПАР среднетяжелом/тяжелом – 894,3 ppb (р<0,001) (см. рис.2). С увеличением степени тяжести ИАР значимо повышался средний уровень NOexh, а средние уровни эозинофилов крови и общего IgE имели тенденцию к повышению. С увеличением степени тяжести ПАР достоверно возрастал средний уровень NOnas и не изменялись уровни других маркеров воспаления.

Таким образом, при сравнении двух форм ринита симптомы астмы и сопутствующие заболевания ЛОР-органов отмечались чаще у пациентов с ПАР по сравнению с пациентами с ИАР; средний уровень ПСВ у пациентов с ПАР был ниже по сравнению с пациентами группы контроля, что свидетельствует о более неблагоприятном влиянии персистирующего течения АР на состояние нижних дыхательных путей и ЛОР-органов. Измерение ПНСВ выявило значимые его различия с уровнем в группе контроля только при среднетяжелом/тяжелом рините.

 

 

Тяжесть ПАР среднетяжелого/тяжелого течения была обусловлена частотой сопутствующей патологии ЛОР-органов, при этом средний уровень NOnas возрастал соответственно степени тяжести ПАР, а эозинофилы крови, общий IgE и NOexh не увеличивались. Тяжесть ИАР была обусловлена выраженностью атопического воспаления (группу ИАР среднетяжелого/тяжелого течения составляли больные поллинозом – 93,5%): средние уровни NOexh при среднетяжелом/тяжелом ИАР были выше, а эозинофилы и общий IgE имели тенденцию к увеличению по сравнению с ИАР легким.

Изучение маркеров воспаления показало их высокую прогностическую значимость, которая не была одинаковой при различных формах АР: эозинофилы, общий IgE и NOexh являлись маркерами атопического воспаления, а NOnas имел связь с тяжестью персистирующего воспаления при АР.

При сравнении групп пациентов с изолированным АР и АР в сочетании с БА было установлено, что средний уровень ПСВ был ниже в группе пациентов с АР без БА – 80,2% (р<0,05) по сравнению с группой контроля, а в группе АР+БА был ниже по сравнению с группой пациентов с АР без БА – 72,9 %, р<0,05 (табл. 4).

 

Средние уровни эозинофилов крови значимо не отличались и составили 5,0 и 4,5% соответственно. Средний уровень общего IgE в группе АР без БА составлял 265,3 Ме/мл и увеличивался при сочетании АР и БА – 485,8 Ме/мл (р<0,01). NOexh в группе АР без БА был выше по сравнению с группой контроля – 13,2 ppb (р<0,001) и увеличивался при сочетании АР с БА – 26,9 ppb (р<0,001). Средний уровень NOnas в группе АР без БА составлял 764,6 ppb и не возрастал при сочетании с БА – 816,9 ppb (рис. 3).

При изучении маркеров воспаления в зависимости от наличия и отсутствия симптомов астмы за последние 12 мес. (Х12) в группе АР без БА было установлено, что в группе пациентов без Х12 средний уровень NOexh был выше – 11,6 ppb по сравнению с группой контроля – 5,4 ppb (р<0,001). При наличии Х12 увеличивались средние уровни NOexh с 11,6 до 17,2 ppb (р<0,001) и эозинофилов крови с 4,3 до 6,3% (р<0,05) по сравнению с группой пациентов без Х12, а средние уровни общего IgE имели тенденцию к увеличению (рис.4).

 

 

Таким образом, изучение маркеров воспаления показало, что пациенты с АР без БА и без симптомов астмы (Х12-) имели более высокие уровни NOexh, NOnas, Э и IgE по сравнению с группой контроля. Повышение NOexh при АР без БА и без симптомов астмы за последние 12 мес. свидетельствует о наличии бессимптомного воспаления в нижних дыхательных путях при АР. Наличие симптомов астмы за последние 12 мес. (Х12+) у пациентов без БА сопровождалось увеличением уровней NOexh, а наличие БА – увеличением уровней IgE и NOexh по сравнению с пациентами с АР без БА. Средние уровни NOexh и NOnas достигали максимального значения при сочетании АР и БА по сравнению со средним уровнем при изолированном АР, что указывает на взаимное влияние аллергического воспаления в верхних и нижних дыхательных путях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование было основано на рекомендациях программы, предложенной экспертами ВОЗ – ARIA,2001 («Allergic rhinitis and its impact on asthma»), которая подчеркивает влияние АР на БА. Полученные данные о более частом сочетании БА с АР легкого течения по сравнению со среднетяжелым/тяжелым АР не противоречат уже известным [20]. Таким образом, наличие АР, в том числе АР легкого течения, является фактором риска БА, и результаты нашего исследования свидетельствуют о необходимости соблюдения рекомендаций программы ARIA, в соответствии с которыми все больные АР нуждаются в тщательном и своевременном обследовании на наличие БА (ARIA, GINA). Исследование NOexh и NOnas как неинвазивных маркеров воспаления позволит не только получить новые научные данные о патогенезе воспаления в респираторном тракте, но и улучшить диагностику заболеваний органов дыхания и атопии у взрослых и детей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вознесенский Н.А. Выдыхаемый оксид азота – биомаркер бронхиальной астмы: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2000.

2. Chatkin J.M., Ansarin K., Silkoff P.E. et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough. // Am. J. Respir. Crit Care Med 1999;159:1810-3.

3. Janson C., Kalm-Stephens P., Foucard T. et al. Exhaled nitric oxide levels in school children in relation to IgE sensitisation and window pane condensation. // Respir Med. 2005; 99(8):1015-21.

4. Saito J., Inoue K., Sugawara A. et al. Exhaled nitric oxide as a marker of airway inflammation for an epidemiologic study in schoolchildren. // J Allergy Clin. Immunol. 2004 Sep;114(3):512-6.

5. Kharitonov S.A., Alving K., Barnes P.J. Task Force Report. Exhaled and nitric oxide measurements: recommendations. // Eur. Resp. Jour. 1997;10:1683-1693.

6. American Thoracic Society. Recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in Adults and Children 1999. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999;160:2104-2117.

7. Malmberg L.P., Petays T., Haahtela T. et al. Exhaled nitric oxide in healthy nonatopic school-age children: determinants and height-adjusted reference values. // Pediatr. Pulmonol. 2006 Jul;41(7):635-42.

8. Baraldi E., Azzolin N.M., Biban P. et al. Effect of antibiotic therapy on nasal nitric oxide concentration in children with acute sinusitis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997;155:1680-1583.

9. Leynaert B., Neukirch C., Bousquet J. et al. Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a population- based study. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004 Jan;113(1):86-93.

10. Arnal J.F., Didier A., Rami J. Nasal nitric oxide is increased in allergic rhinitis. // Clin Exp. Allergy. 1997;27:358-62.

11. Lanz M.J., Lin A.H., Buchmeier A.D. et al. Nasal nitric oxide (nNO) decreases in children with grass pollen allergy with oral cetirizine syrup. // J. Allergy Сlin. Immunol. 1998; abstracts 244. P. 1013.

12. Baraldi E., Azzolin N.M., Carra S. et al. Effect of topical steroids on nasal nitric oxide production in children with perennial allergic rhinitis: a pilot study. // Respir. Med. 1998; 92:558-561.

13. Henriksen A.H., Sue-Chu M., Lingaas Holmen T. et al. Exhaled and nasal NO levels in allergic rhinitis: relation to sensitization, pollen season and bronchial hyperresponsiveness. // Eur. Resp. J. 1999;13:301-306.

14. Grftziou Ch., Lignos M., Dassiou M. et al. Influence of atopy on exhaled NO in patients with stable asthma and rhinitis. // Evr. Respir. J. 1999;14:897-901.

15. Cardinale F., de Benedictis F.M., Muggeo V. et al. Exhaled nitric oxide, total serum IgE and allergic sensitization in childhood asthma and allergic rhinitis. // Pediatr Allergy Immunol. 2005 May;16(3):236-42.

16. Jouaville L.F., Annesi-Maesano I., Nguyen L.T. et al. Interrelationships among asthma, atopy, rhinitis and exhaled nitric oxide in a population-based sample of children. // Clin. Exp. Allergy. 2003 Nov;33(11):1506-11.

17. Franklin P.J., Taplin R., Stick S.M. A community study of exhaled nitric oxide in healthy children. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999;159:69-73.

18. Prasad A., Langford B., Stradling J.R. et al. Exhaled NO as a screening tool for asthma in school children. // Respir. Med. 2006 Jan;100(1):167-73.

19. Chang S.Y. , Lian D., Lee S.X. Relationship between exaled nitric oxide and atopy in Asian young adults. // Respirology. 2005;10(1):40-5.

20. Leynaert B., Neukirch F., Bousquet M.D. et al. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity. // J. Allergy Сlin. Immunol. 2000;106:201–205.

Обсуждение закрыто.

Яндекс.Метрика