Атопический дерматит и иммунный ответ на суперантигены Staphylococcus aureus

Атопический дерматит и иммунный ответ на суперантигены Staphylococcus aureus,или Что такое суперантиген и почему при атопическом дерматите необходимо применять сочетание кортикостероида и антистафилококкового антибиотика 

Ю.С. Смолкин

 

При атопическом дерматите (АД), с которым педиатры имеют дело практически ежедневно, более чем у 90% пациентов обнаруживается на коже Staphylococcus aureus [1].Насколько обнаружение этой патогенной бактерии актуально при АД у детей? Важность колонизации S. aureus при АД поддерживается наблюдениями о том, что не только у пациентов с заболеванием, явно осложненным инфекцией, но также и у больных без видимых признаков суперинфекции отмечается клинический эффект при комбинированном лечении противостафилококковыми антибиотиками и наружными кортикостероидами [2]. В известном проспективном исследовании было установлено, что S. aureus нечасто колонизирует кожу детей раннего возраста, страдающих АД, не сопровождающимся явной экзематизацией [3]. Эти факты дают основание полагать, что колонизация пораженной кожи S. aureus является все же вторичным феноменом, отсутствующим в то время, когда АД только начинает развиваться. Однако при колонизации S. aureus АД может стать существенно более тяжелым заболеванием, сложно поддающимся попыткам врача добиться стойкой клинической ремиссии.Почему же 5. aureus становится «флагманом» утяжеленного и затяжного течения воспаления кожи при АД? Недавно проведенные исследования предполагают, что одной из причин, по которым S. aureus вызывает или поддерживает воспаление кожи при АД, является секреция этой патогенной бактерией суперантигенов. Суперантигены, в отличие от классических антигенов, способны не только запускать IgE-onocpeдованный механизм атопической реакции, но и стимулировать массивную активацию Т-клеток и макрофагов [4].

Что же такое суперантигены в строгом иммунологическом смысле этого понятия? Суперантигены относятся к группе микробных антигенов, которые отличаются в некотором отношении от обычных пептидных антигенных субстанций. Хотя суперантигены,как и пептидные антигены, представляются клеткам иммунной системы с участием молекул второго класса главного комплекса гистосовместимости (МНС II), они не задействуют пептид-антиген-связывающий участок МНС. Вместо этого не прошедший процессинг, то есть интактный суперантиген,связывается с латеральными стенками вокруг участка пептид-антигенной связи. Важной отличительной характеристикой суперантигенов и обычных белковых антигенов является то, что суперантигены стимулируют Т-клетки почти исключительно через V — бета — часть Т-клеточного рецептора (TCR). Обычные пептидные антигены часто требуют распознавания всеми пятью вариабельными элементами TCR (V-бета,D-бета, J-бета, V-альфа и J-альфа). Частота иммунного ответа на обычный белок, как правило, намного меньше, чем 1 на 1000. В противоположность этому в связи с тем, что число V-бета-генов ограничено, число Т-клеток, отвечающих на молекулы суперантигена, действующего только через V-бета-часть Т-клеточного рецептора, превышает количество Т-клеток,способных активироваться в ответ на воздействие обычных белковых антигенов. В связи с этим и появился термин «суперантиген».Какие факты лежат в основе доказательства высокой значимости стафилококковых суперантигенов в патогенезе АД?

Более половины пациентов с АД имеют изоляты S. aureus, культивированные с их кожи, которые секретируют суперантигены, такие как стафилококковые энтеротоксины A (SEA) или В (SEB) и токсин-1 синдрома токсического шока (TSST-1) [5]. Большинство пациентов с АД продуцируют специфические IgE-антитела, направленные против стафилококковых токсинов, обнаруживаемых в их коже.Базофилы и тучные клетки больных, имеющих эти IgE-антитела, высвобождают гистамин в ответ на воздействие только того токсина, который является релевантным (причинно-значимым), но не в ответ на токсины, к которым не выявлены специфические IgE-антитела. Стафилококковый энтеротоксин В (SEB), нанесенный на кожу в количестве нескольких микрограммов, может вызвать экзематозные изменения в виде эритемы и уплотнения как на непораженных участках кожи больных с АД, так и на коже здоровых лиц [6]. Суперантигены индуцируют экспрессию рецептора кожно — ассоциированных Т-лимфоцитов (T-CLA), отвечающих за процесс привлечения их в воспаленные участки кожи(кожный хоуминг). Этот процесс происходит посредством стимуляции суперантигенами продукции Т-лимфоцитами интерлейкина-12 (IL-12) [7].

Концепция важной роли суперантигенов стафилококка в генезе АД, основанная на приведенных фактах, предполагает следующий механизм их участия в развитии и поддержании аллергического воспаления кожи при АД. Стафилококковые суперантигены, выделяемые на поверхность кожных покровов, проникают через воспаленную кожу и стимулируют эпидермальные клетки Лангерганса или макрофаги к продукции IL-1, фактора некроза опухоли (TNF) и IL-12.Эти, локально образованные, IL-1 и TNF индуцируют экспрессию Е-селектина на сосудистом эндотелии,обеспечивая начальный приток CLA+ клеток памяти и эффекторных клеток. Локальная секреция IL-12 может увеличить экспрессию CLA на тех Т-клетках,которые уже активированы аллергеном или суперантигеном, и таким образом повысить рециркуляцию Т-клеток кожи. IL-12 секретируется клетками Лангерганса, простимулированными токсином. Клетки Лангерганса мигрируют в кожно-ассоциированные лимфатические узлы и увеличивают экспрессию CLA, таким образом создавая дополнительные, расположенные в коже, эффекторные Т-клетки памяти.

Подобная концепция поддерживается наблюдениями Strickland I. с соавторами (1999) и Bunikowski R. с соавторами (2000), показавшими, что наличие суперантигенов в местах поражения кожи при АД предопределяет распространение соответствующих суперантиген-ассоциированных Т-клеток, имеющих TCR-V-бета в участках поражения кожи, так же как и субпопуляций, имеющих сродство (хоуминг) к коже, циркулирующих CLA+ Т-клеток [8, 9]. Эти механизмы могут приводить к выраженному усилению начального кожного воспаления при АД и создавать условия, благоприятные для колонизации кожи стафилококками. Кроме того, имеются данные о том, что мононуклеарные клетки периферической крови детей с АД имеют существенно более высокую пролиферацию и IL-4-ответ как на бактерии S. aureus, так и на SEB, но сниженную продукцию гамма-интерферо на (IFN-гамма) как в ответ на сами бактерии S. aureus, так и на SEB [10]. Эти исследователи предположили, что нарушенная продукция IFN-гамма к S. aureus in vivo может вести к нарушению способности к эрадикации (удалению) этого возбудителя с кожи. В результате продолжение активации Т-клеток и макрофагов кожи ведет к хронизации воспаления.Последние исследования Bratton D.L. с соавторами показали, что стафилококковые суперантигены вызывают продукцию гранулоцит-макрофаг-колоние стимулирующего фактора, результатом которой является подавление апоптоза моноцитов-макрофагов(то есть увеличивают продолжительность жизни провоспалительных клеток), что также обеспечивает хронизацию АД [11].

Видим ли мы клиническое подтверждение того,что колонизация 5. aureus действительно определяет тяжесть и длительность АД? Хорошо известно, что обострения АД очень часто связаны с инфекцией S. aureus [12]. В поддержку этого в некоторых недавно опубликованных статьях сообщается о корреляции наличия IgE-антител к суперантигенам и тяжести АД [8]. Эта корреляция сильнее,когда больные продуцируют IgE-нтитела именно против стафилококковых суперантигенов с поверхности кожи. При этом суперантигены, длительно секретируемые на поверхность кожи, могут быть постоянным триггером высвобождения медиаторов аллергии и цитокинов из IgE-несущих тучных клеток и макрофагов.При использовании «мышиной» модели кожного воспаления токсин S. aureus и аллерген S. aureus также имели аддитивный эффект в отношении усиления кожного воспаления [13]. Эти наблюдения дополняют сообщения Leung D.Y.M. с соавторами о том, что суперантигены усиливают выработку аллерген-специфических IgE. Это дает основание полагать, что молекулы суперантигенов обладают адъювантным эффектом на Т-клеточно-опосредуемый иммунный ответ путем перекрестного связывания Т-клеточного рецептора с определенным HLA (HLA-DR) [14].Тот факт, что наружные кортикостероидные препараты являются первыми и основными в лечении АД, не вызывает сомнения. При отчетливо верифицируемом наслоении вторичной инфекции в виде импетигинизации экзематизированных участков кожи всегда присоединяют антибактериальную терапию.

Однако речь идет о том, что любое воспаление кожи при АД, которое наблюдается в течение более одной недели от начала аллергического воспаления кожи,как правило, уже имеет присоединившийся бактериальный, чаще всего стафилококковый, «компонент».При этом совсем не обязательно иметь визуальное или даже лабораторное подтверждение наличия инфекции. Своевременное, то есть раннее, назначение наружных трехкомпонентных комплексных препаратов, содержащих кортикостероид, антибактериальное и противогрибковое средства, почти всегда дает желаемый результат. Существует еще один важный момент лечения. Наружные кортикостероиды являются основной противовоспалительной терапией в лечении хронического АД. Однако ответ на кортикостероидную терапию существенно отличается у разных пациентов. Установленный факт, что комбинированное лечение АД антибиотиками и кортикостероидами оказывается более эффективным, чем лечение только кортикостероидами, может также означать, что S. aureus секретирует продукты, которые могут индуцировать нечувствительность к кортикостероидам [2]. Это положение подтверждается и наблюдением Leung D.Y.M. с соавторами (2000) — стимулированные суперантигенами Т-клетки становились нечувствительными к иммуносупрессивным эффектам кортикостероидов в сравнении с другими видами стимуляции [15]. Кортикостероиды оказывают свои биологические эффекты путем связывания со специфическим внутриклеточным протеином, который является глюкокортикоидным рецептором. Существуют две гомологичные разновидности глюкокортикоидных рецепторов — альфа и бета, различающиеся определенными последовательностями аминокислот ближе к карбоксильному окончанию молекулы [1]. Эти различия делают глюкокортикоидный рецептор-бета неспособным связывать глюкокортикоидные гормоны и обеспечивают его противостояние активности глюкокортикоидного рецептора-альфа. Интересно, что недавно была обнаружена способность суперантигенов вызывать экспрессию глюкокортикоидного рецептора-бета в Т-клетках, что может вносить вклад в развитие нечувствительности к кортикостероидам [15].Тот факт, что применение антибиотиков подавляет продукцию суперантигенов S. aureus, способных снижать чувствительность к действию кортикостероидов, является прямым свидетельством необходимости их своевременного применения при АД.

Не менее интересными оказались работы, демонстрирующие, что лечение только наружными кортикостероидами может снижать число S. aureus на участках поражения кожи при АД, хотя оно и не так эффективно, как комбинация наружных антибиотиков с кортикостероидами. Конечно, кортикостероиды не оказывают прямого антибиотического эффекта на рост культивируемого S. aureus, но очень вероятно,что воспаленная кожа экспрессирует участки усиленного притяжения для S. aureus, что обеспечивает колонизацию ими соответствующих областей кожного покрова [16].

Таким образом, существует целый ряд доказательств необходимости своевременного, достаточно раннего сочетанного применения наружных кортикостероидных и антибактериальных средств, препятствующих персистенции на коже больных, страдающих АД, стафилококковой инфекции, что позволяет значительно быстрее добиться выздоровления и избежать снижения эффективности наружных кортикостероидных средств.

 

Литература
 

1.Leyden JJ, Marples RR, Kligman AM. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis. Br J Dermatol 1974;90:525-530.

2.Leyden JJ, Kligman AM. The case for steroid-antibiotic combinations. BrJ Dermatol 1977;96:179-187.

3.Seymour JL, Keswick BH, Milligan MC, Jordan WP, Hanifin JM.Clinical and microbial effects of cloth, cellulose core, and cellulose core/absorbent gel diapers in atopic dermatitis. Pediatrician 1987;14(Suppl l):39-43.

4.Kotzin BL, Leung DYM, Kappler J, Marrack P. Superantigens and their potential role in human disease. Adv Immunol 1993;54:99-166.

5.Leung DYM, Harbeck R, Bina P, Reiser RF, Yang E, Norris DA etal. Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis: evidence for a new group of allergens. J Clin Invest 1993;92:1374-1380.

6.Skov L, Olsen JV, Giorno R, Trumble A, Schlievert PM, Baadsgaard О et al. Application of staphylococcal enterotoxin В on normal and atopic skin induces upregulation of Т cells via a superantigen-mediated mechanism. J Allergy Clin Immunol 2000;105:820-826.

7.Leung DYM, Gately M, Trumble A, FergusonDarnell B,Schlievert PM, Picker LJ. Bacterial superantigens induce Т cellexpression of the skin-selective homing receptor, the cutaneous lymphocyte-associated antigen, via stimulation of interleukin 12 production. J Exp Med 1995; 181:747-753.

8.Bunikowski R,Mielke MEA,Skarabis H,Worm M, Anagnostopoulos J, Kolde G et al. Evidence for a disease promoting effect of S aureusderived exotoxins in atopic dermatitis. J. Allergy Clin.Immunol 2000;105:814-819

9.Strickland I, Hauk PJ, Tramble AE, Picker LJ, Leung DYM.Evidence for superantigen involvement in skin homing of Т cells in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 1999;112:249-253.

10.Campbell DE, Kemp AS. Proliferation and production of interferon-gamma (IFN-gamma) and IL-4 in response to Staphylococcus aureus and staphylococcal superantigen in childhood atopic dermatitis. Clin Exp Immunol 1997;107:392-397.

11.Bratton DL, May KR, Kailey JM, Doherty DE, Leung DYM. Staphylococcal toxic shock syndrome toxin-1 inhibits monocyte apoptosis. J Allergy Clin Immunol 1999;103:895-900.

12.Hanifin JM, Rogge JL. Staphylococcal infections in patients with atopic dermatitis. Arch Dermatol 1977;113:1383-1386.

13.Herz U, Schnoy N, Borelli S, Weigl L, Kasbohrer U, Daser A et al.A human-SCID mouse model for allergic immune response bacterial superantigen enhances skin inflammation and suppresses IgE production. J Invest Dermatol 1998;110:224-231.

14.Hofer MF, Harbeck RJ, Schlievert PM, Leung DYM. Staphylococcal toxins augment specific IgE responses by atopic patients exposed to allergen. J Invest Dermatol 1999;112:171-176.

15.Hauk PJ, Hamid QA, Chrousos GP, Leung DYM. Induction of corticosteroid insensitivity in human peripheral blood mononuclear cells by microbial superantigens. J Allergy Clin Immunol 2000;105:782-787.

16.Stalder JF, Fleury M, Sourisse M, Rostin M, Pheline F, Litoux P.Local steroid therapy and bacterial skin flora in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1994;131:536-540.

Обсуждение закрыто.

Яндекс.Метрика