Нейротрофины в клинической иммунологии

Нейротрофины 

в клинической иммунологии

Michael R. Shurin

Отдел иммунопатологии Питтсбургского университета, г. Питтсбург, США

 

Нейротрофины и иммунная система

Более полувека назад был описан так называемый фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF) [1]. Это был первый и наиболее изученный представитель пептидных регуляторов, объединенных в одну группу. В течение нескольких десятилетий были описаны и другие молекулы с похожей структурой и функциями, которые вместе и сформировали эту группу, названную нейротрофинами. Нейротрофины (NTR) представляют собой семейство полипептидных факторов роста,играющих ключевую роль в развитии и функционировании нервной системы позвоночных. Кроме NGF к ним, в частности, принадлежат: нейротрофный фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), нейротрофин-3 (neurotrophin 3, NT-3) и NT-4/5, а также NT-6 и NT-7, обнаруженные у рыб [2, 3]. Нейротрофины взаимодействуют с двумя известными типами специфических рецепторов — низко- и высокоаффинными.Низкоаффинный рецептор, или p75NTR, характеризуется константой диссоциации KD=10-9 и принадлежит к группе TNF-рецепторов (Hempstead, 2002). Считается,что этот рецептор может служить так называемым корецептором для высокоаффинного рецептора и опосредовать развитие апоптоза (запрограммированной гибели), вызванного NGF на определенных этапах клеточного развития [4]. Протеин-тирозинкиназные (Trk)рецепторы TrkA, TrkB и TrkC являются высокоаффинными рецепторами нейротрофинов (KD=10-11) и опосредуют большинство описанных эффектов полипептидов на клетки нервной системы. Кроме детально изученных эффектов нейротрофинов на нервную систему, в последнее время появились новые работы, демонстрирующие более широкий спектр регуляторных влияний этих факторов роста, и в частности их эффекты на иммунную систему. Kannan et al. (1994, 1996) установили, что NGF принимает участие в симпатической иннервации лимфоидных органов, в которых была также выявлена экспрессия нейротрофиновых рецепторов: тимуса, селезенки, сумки Фабрициуса, лимфоузлов и пейеровых бляшек [5-7].

Первое описание эффекта нейротрофинов на лимфоциты опубликовано Dean et al. в 1987 году, авторы сообщали, что NGF увеличивает бластопролиферативный ответ спленоцитов мыши [8]. Дальнейшие исследования доказали, что лимфоциты не только экспрессируют рецепторы для нейротрофинов, но и способны к их синтезу и секреции, что, однако, зависит от степени их активации [9]. Интересно, что как CD4+,так и CD8+ Т-клетки синтезируют NGF и BDNF и экспрессируют соответствующие рецепторы, а среди CD4+ Т-клеток нейротрофины и их рецепторы были обнаружены на Т-хелперах-1 и Т-хелперах-2, но не на Т-хелперах-0 [7]. В-лимфоциты также продуцируют NGF и NT-3, которые, по-видимому, регулируют их выживание, так как NGF способен снижать уровень апоптоза В-лимфоцитов [10].Макрофаги синтезируют NGF, BDNF и NT-4/5,моноциты экспрессируют TrkA-рецепторы [11, 12].Таким образом, результаты, полученные в различных лабораториях, подтверждают, что иммунные клетки синтезируют и секретируют нейротрофины,которые в свою очередь могут взаимодействовать со специфическими рецепторами, экспрессируемыми теми же клетками. Эти данные свидетельствуют, что нейротрофины способны регулировать функциональную активность клеток иммунной системы через аутокринные и/или паракринные взаимодействия.

 

Нейротрофины при аллергических заболеваниях

Недавно нейротрофины, такие как NFG, BDNF,NT-3 NFG, BDNF, NT-3 и NT-4, привлекли особое внимание клиницистов. Это произошло в связи с установлением их возможного участия в развитии аллергических заболеваний. Первые доказательства были получены, когда установили, что концентрации NGF в крови коррелируют с тяжестью проявления аллергических приступов и что самые высокие уровни NGF определялись у больных астмой. Концентрации NGF также коррелировали с другими параметрами атопических заболеваний, включая уровень катионного белка эозинофилов (ЕСР) и иммуноглобулина Е (IgE) [13]. Последующие исследования вьювили повышенные концентрации NGF и NT-3 в бронхоальвеолярной жидкости у больных астмой [14]. Возможным источником нейротрофинов при аллергическом воспалении являются как нейроны [15], так и иммунные клетки, включая макрофаги, тучные клетки, Т-лимфоциты, В-лимфоциты,эпителиальные клетки и эозинофилы [16-18].Было высказано предположение, что секреция нейротрофинов при развитии атопической реакции в присутствии аллергена может вызвать воспалительные симптомы при астме и увеличение гиперчувствительности бронхов. Используя «мышиную» модель астмы, Braun et al. (1998) показали, что NGF вызывает типичные симптомы астмы, увеличивая бронхиальную гиперреактивность и стимулируя аллергическое воспаление [16].Важно отметить, что нейротрофины воздействуют не только на клетки нервной системы, как считалось изначально. Они могут также влиять на иммунные реакции, непосредственно связанные с развитием аллергических процессов: дегрануляцию тучных клеток, синтез Т-хелпер-2-цитокинов, синтез антител В-клетками и выживание и цитотоксическую активность эозинофилов [19,20]. Например, NGF может вызывать гипертрофию тучных клеток у новорожденных мышей [21], массивную дегрануляцию перитонеальных тучных клеток у крыс [22], может увеличивать жизнеспособность и фагоцитоз мышиных нейтрофилов, а также вызывать секрецию медиаторов в базофилах и стимулировать пролиферацию и дифференцировку В-клеток человека [23]. Рецепторы нейротрофинов были выявлены на тучных клетках, Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах и макрофагах [11, 18, 24]. Однако их экспрессия на эозинофилах, возможно, зависит от стадии дифференцировки клеток. Так, полиморфно-ядерные эозинофилы в костном мозге, в отличие от гранулоцитов периферической крови, экспресируют TrkB- и TrkC-рецепторы нейротрофинов [25, 26]. Основываясь на многообразном действии нейротрофинов на клетки, регулирующие развитие и течение воспаления, можно предположить, что нейротрофины при аллергическом воспалении могут непосредственно модулировать функции эозинофилов.Для проверки этой гипотезы Nassenstein et al. (2003) проанализировали рецепторы нейротрофинов на эозинофилах, выделенных из периферической крови и в результате бронхоальвеолярного лаважа у больных с аллергической астмой до и после воздействия аллергена.Авторы показали, что аллерген значительно увеличивал экспрессию p75NTR, TrkA-, TrkB- и TrkC-рецепторов нейротрофинов только на эозинофилах в жидкости из бронхоальвеолярного лаважа, но не в крови [27]. Кроме того, нейротрофины NGF, BDNF, NT-3 и NT-4 увеличивали жизнеспособность только эндобронхиальных эозинофилов, но не клеток, выделенных из крови.

Таким образом, результаты этих исследований позволяют предполагать, что бронхиальные эозинофилы могут играть важную роль в регуляции воспаления при развитии аллергической астмы.Интересно отметить, что недавно несколькими лабораториями было продемонстрировано, что эозинофилы человека не только экспрессируют рецепторы нейротрофинов, но и продуцируют, хранят и секретируют эти медиаторы. Noga et al. сообщают (2003), что эозинофилы, полученные у больных астмой, синтезируют более высокие уровни NGF и меньшие уровни BDNF, чем эозинофилы здоровых доноров [28]. Используя иммуноэлектронную микроскопию, Toyoda etal. (2002) обнаружили, что NGF локализуется как в нормальных и гомогенных гранулах эозинофилов, так и в везикулярных структурах, прилегающих к специфическим гранулам [29]. Интересно, что содержание NGF в эозинофилах периферической крови было значительно увеличено у больных с атопическим дерматитом по сравнению со здоровыми донорами. Возможно,что повышенный уровень NGF в эозинофилах у больных с атопическим дерматитом и его секреция вместе с другими медиаторами могут способствовать развитию воспаления и местного повреждения тканей. В самом деле, атопический дерматит, как хроническое экзематозное заболевание кожи, сопровождается повышением уровня IgE, эозинофилией, гиперплазией тучных клеток и превалированием Т-хелперов-2 и их цитокинов. Таким образом, эозинофилы, тучные клетки и Т-хелперы-2 могут играть основную роль в регуляции воспаления при атопическом дерматите. Экспрессия нейротрофиновых рецепторов и продукция нейротрофинов эозинофилами позволяют сделать заключение об аутокринном механизме [30], а высокие концентрации NGF в плазме больных с атопическим дерматитом [29] свидетельствуют также и о возможном паракринном механизме развития аллергического воспаления,что значительно расширяет наши взгляды на так называемые «неспецифические» механизмы, а по международной классификации — intrinzing (asthma, dermatitis).

Заключение

Таким образом, нейротрофины, играющие важную роль в развитии и функционировании центральной и периферической нервной системы, также вовлечены в регуляцию важнейших иммунологических реакций, включая аллергические заболевания. Экспрессия высоко- и низкоаффинных рецепторов нейротрофинов на тучных клетках, лимфоцитах, макрофагах и эозинофилах, с одной стороны, а также модуляция функциональной активности и жизнедеятельности этих клеток нейротрофинами, с другой стороны, позволяют предполагать аутокринный и паракринный механизмы их действия на иммунные реакции. Анализ эффектов NGF на иммунные клетки свидетельствует о том,что этот нейротрофин может также рассматриваться как Т-хелпер-2-цитокин в его модулирующей роли при аллергическом воспалении и других тканевых эффектах [31].Все вышеизложенные результаты свидетельствуют о том, что нейротрофины соответствуют критериям новых медиаторов при астме, которые были постулированы Кохом (Koch) и расширены Robinson и Holgate (1990). А именно:

1.Концентрации медиатора в плазме и биологических жидкостях у больных бронхиальной астмой должны быть повышены.

2.Клетки, регулирующие развитие воспаления и участвующие в патогенезе заболевания, должны синтезировать соответствующий медиатор воспаления.

3.Новый медиатор в экспериментальных условиях(in vitro и in vivo) должен воспроизводить симптомы и синдромы заболевания.

4.Специфические блокаторы или антагонисты нового медиатора должны уменьшать или предотвращать патофизиологические изменения при астме [32]. Но, несмотря на то, что нейротрофины могут быть включены в список медиаторов воспаления при аллергии, остается принципиальным вопрос об их важности и значимости в патофизиологических условиях

[33]. Играют ли они одну из основных ролей в развитии или поддержании воспаления или являются второстепенными участниками, секретируемыми тучными клетками, эозинофилами и Т-хелперами? Поэтому в заключение необходимо отметить, что исследования в области роли нейротрофинов при аллергических заболеваниях и астме еще далеки до завершения и необходимы дополнительные функциональные и фармакологические исследования, сравнивающие роль и значение нейротрофинов и других известных медиаторов астмы и аллергии в этиологии и патогенезе этих заболеваний.

 

 

Литература
 

1.Levi-Montalcini R. Effects of mouse tumor transplantation on the nervous system. Ann New York Acad Sci 1952;55:330-343.

2.Hallbook F. Evolution of the vertebrate neurotrophin and Trk receptor gene families.Current Opinion in Neurobiology 1999;9:616-621.

3.Nilsson AS, Fainzilber M, Falck P et al. Neurotrophin-7: a novel member of the neurotrophin family from the zebrafish. FEBS Letters 1998; 424:285-290.

4.Kendall SE, Goldhawk DE, Kubu С et al. Expression analysis of a novel p75(NTR) signaling protein, which regulates cell cycle progression and apoptosis.Mechanisms of Development 2002;117:187-200.

5.Kannan Y,Stead RH, Goldsmith CH et al. Lymphoid tissues induce NGF-dependent and NGF-independent neurite outgrowth from at superior cervical ganglia explants in culture. Journal of Neuroscience Research 1994;37:374-383.

6.Kannan Y, Bienenstock J, Ohta M et al. Nerve growth factor and cytokines mediate lymphoid tissue-induced neurite outgrowth from mouse superior cervical ganglia in vitro. Journal of Immunology 1996;157:313-320.

7.Vega JA, Garcia-Suarez O, Hannestad J et al. Neurotrophins and the immune system. Journal of Anatomy 2003;203:1-19.

8.Dean DH, Hiramoto RN, Ghanta VK. Modulation of immune response. A possible role for murine salivary epidermal and nerve growth factors. Journal of Periodontology 1987;58:498-500.

9.Moalem G, Gdalyahu A, Shani Y et al. Production of neurotrophins by activated Т cells: implications for neuroprotective autoimmunity. Journal of Autoimmunity 2000;15:331-345.

10.Kronfeld I, Kazimirsky G, Gelfand EW et al. NGF rescues human В lymphocytes from anti-IgM induced apoptosis by activation of PKCzeta. European Journal of Immunology 2002;32:136-143.

11.Ehrhard PB, Ganter U, Stalder A et al. Expression of functional trk

protooncogene in human monocytes. [erratum appears in Proc Natl Acad Sci U S A 1994 Feb 1;91(3):1193]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1993:90:5423-5427.

12.Caroleo MC, Costa N, Bracci-Laudiero L et al. Human monocyte/macrophages activate by exposure to LPS overexpress NGF and NGF receptors. Journal of Neuroimmunology 2001:113:193-201.

13.Bonini S, Lambiase A, Angelucci F et al. Circulating nerve growth factor levels are increased in humans with allergic diseases and asthma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1996;93:10955-10960.

14.Undem BJ, Hunter DD, Liu M et al. Allergen-induced sensory neuroplasticity in airways. International Archives of Allergy & Immunology 1999; 118: 150-153.

15.Lewin GR, Barde YA. Physiology of the neurotrophins. Annual Review of Neuroscience 1996;19:289-317.

16.Braun A, Appel E, Baruch R et al. Role of nerve growth factor in a mouse model of allergic airway inflammation and asthma.European Journal of Immunology 1998;28:3240-3251.

Обсуждение закрыто.

Яндекс.Метрика