В свое время исследователи были «очарованы» ролью IgA в развитии атопии в течение как минимум полувека. Еще в начале 1970-х годов появились сообщения о снижении продукции IgA у людей, у которых позднее развилась атопия. Тот факт, что селективный дефицит IgA связан с аллергическими проявлениями, еще раз подтверждает протективную роль IgA в защите от аллергических заболеваний.
Роль IgA в развитии пищевой аллергии была предложена в 1980-х годах, когда Sloper et al. поделились своими данными, показывающими снижение IgA-продуцирующих плазматических клеток в образцах биопсии тощей кишки у детей в возрасте от 2 до 54 месяцев с рвотой, диареей и аллергией на белок коровьего молока. Из этих детей у 14 была экзема, а у 7 — атопические заболевания у родственников первой линии в анамнезе. При употреблении белка коровьего молока у большинства детей была обнаружена частичная атрофия ворсинок кишечника, а также сообщалось о значительно более низком количестве IgA+ плазматических клеток слизистой оболочки тощей кишки. Предыдущее исследование Sloper et al, которое служило контролем, показало, что частичная атрофия ворсинок у неэкзематозных детей связана с повышенным количеством IgA+ плазматических клеток, указывая на то, что такие гистологические данные приводят к усилению иммунного ответа IgA в иммунологически интактных индивидуумов, в результате чего у атопических индивидуумов предполагалось подавление местного компенсаторного IgA-иммунного ответа. С тех пор несколько противоречивых исследований связывают сывороточный или слизистый IgA с сенсибилизацией или развитием либо естественной, либо индуцированной толерантности при пищевой аллергии.
Нормальный гуморальный ответ на ранние антигены включает антитела IgA и IgG. Описана способность к развитию секретирующих иммуноглобулин плазматических клеток в слизистой оболочке кишечника уже в возрасте 12 дней с преобладанием IgM+ плазматических клеток в первый месяц и появлением IgA+ плазматических клеток вскоре после этого. Высокие концентрации IgA в стуле и сыворотке связаны с защитой от IgE-опосредованных аллергических заболеваний. Например, высокий уровень IgA в кишечнике в раннем младенчестве (в возрасте 3–6 месяцев) был связан со сниженным риском IgE-ассоциированных аллергических заболеваний и воспаления кишечника, а уровни специфических IgA2 к яичному белку были ниже у детей с аллергией на яйца, чем у детей из контрольной группы. Наконец, IgA может также играть роль в развитии естественной или индуцированной толерантности при пищевой аллергии. Например, уровни сывороточного IgA2, специфичного к яичному белку, увеличились у тех, у кого развилась естественная толерантность, IgA также повышен у тех, у кого был клинический ответ на пероральную иммунотерапию яйцами. Аналогичные данные существуют для аллергии на арахис.
В то же время было показано, что у детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией наблюдается стойкий полиизотипический ответ, при этом ответ IgE пропорционален ответу IgA (и IgG). Эти, казалось бы, противоречивые данные свидетельствуют о том, что задержка в синтезе слизистого IgA может быть связана с аллергическими заболеваниями и, в частности, с пищевой аллергией, тогда как активация системной продукции IgA после сенсибилизации IgE может происходить вторично по отношению к попытке контролировать аллергическое воспаление (рис. 1).
Рис. 1. Гипотетическое представление результатов, полученных при измерениях антител, полученных с использованием 2 разных дизайнов исследования. Сравнение результатов, полученных для гипотетической когорты при рождении с использованием популяции высокого риска с выборкой без учета времени (A) и когорты на основе популяции и выборки по времени (B). Популяционное исследование и измерения антител IgA в динамике обеспечат более полную оценку потенциальных защитных механизмов при атопическом заболевании. CB, Пуповинная кровь.
Эти варианты синтеза IgA могут служить разным целям, и их не следует путать; поэтому необходимо тщательно продумать время сбора крови при оценке механизмов защиты. Материал для сбора IgA также может быть важным; Титры IgA-антител в сыворотке были сильно повышены у мышей с анафилаксией, а также в фекалиях у мышей без аллергии.
В недавней статье Liu et al описана серия лабораторных измерений концентрации специфических IgA к пищевым продуктам, в стуле. Изучали корреляции между специфическими для арахиса IgA в стуле и частотой аллергии на арахис. Если такая корреляция присутствует, можно предположить, что кишечный IgA действительно оказывает защитное действие при пищевой аллергии. Как уже обсуждалось, атопия может быть связана с временной задержкой IgA-иммунитета, и поэтому в когорте атопиков высокого риска может отсутствовать защитный механизм, такой как ранний IgA-ответ. Если бы это было так, то оцениваемая когорта включала бы только индивидуумов с дефектом этого механизма, что делает крайне маловероятным, что корреляцию можно было бы наблюдать, даже если бы она существовала в неатопической популяции.
Интересно, что растворимый, не связанный с микробиомом IgA, который Liu et al смогли измерить в кале, преимущественно относился к изотипу IgA2. Однако, хотя доля IgA2 увеличивается по направлению к нижним отделам желудочно-кишечного тракта, IgA1 по-прежнему преобладает в большей части желудочно-кишечного тракта, составляя около 80% общего количества антител IgA в верхних отделах кишечника, более 50% IgA в терминальном отделе подвздошной кишки, и 40% в толстой кишке. Таким образом, отсутствие IgA1 в образцах фекалий вызывает беспокойство, поскольку указывает на то, что измерения в кале могут не отражать специфичность и количество IgA в тонкой кишке, где пищевые антигены присутствуют в содержимом просвета и взаимодействие с иммунными клетками (в Пайеровых бляшках) более выражено. Учитывая, что изотип IgA1, чувствителен к разрушению протеазами по сравнению с IgA2, его обнаружение в кале может оказаться невозможным. Эти данные важны, поскольку они предполагают, что IgA в кале не может быть надежным индикатором IgA в подвздошной кишке.
На данный момент работы по изучении роли IgA в сенсибилизации, развитии ранней толерантности и естественном течении пищевой аллергии продолжаются.