Когорты матери и ребенка Копенгагенского проспективного исследования астмы у детей (COPSAC) заложили основу для 25-летних исследований происхождения, профилактики и естественного течения детской астмы и связанных с ней заболеваний. Подход COPSAC характеризуется клиническими трансляционными исследованиями с глубоким фенотипированием и оценкой воздействия во время беременности в сочетании с многоуровневыми данными и встроенными рандомизированными контролируемыми испытаниями.
Рис. 1. Колонизация дыхательных путей в возрасте 1 месяца увеличивает риск развития астмы в более позднем возрасте. Мы показали, что дыхательные пути новорожденных не были стерильными. В целом 21% были колонизированы S. pneumoniae, M. catarrhalis и H. influenzae в возрасте 1 месяца, и риск астмы у этих детей был в 4–5 раз выше к возрасту 5 лет.
Рис. 2. Мультиорганные эффекты от приема рыбьего жира во время беременности. В COPSAC2010 мы изучили влияние рыбьего жира во время беременности; показано снижение риска развития детской астмы на 31% (первичная конечная точка). Кроме того, мы также обнаружили, что добавки с рыбьим жиром снижают риск легочных инфекций, крупа и гастроэнтерита и оказывают благотворное влияние на нервно-психическое развитие и рост плода и ребенка.
Рис. 3. CDHR3 — ген предрасположенности к астме в раннем детстве. CDHR3 экспрессируется в эпителии дыхательных путей и служит функциональным рецептором риновируса C (RV-C). Несинонимичный генетический вариант в CDHR3 (А-аллель в rs6967330) приводит к повышенной поверхностной экспрессии CDHR3 и усиленной репликации RV-C, а также связан с повышенным риском дошкольной астмы с тяжелыми обострениями, респираторных заболеваний RV-C, ОРВИ, и пневмонии.
Рис. 4. Построение гипотезы для клинического использования в когортах COPSAC. Исследования в когортах проводятся на разных уровнях: от (1) наблюдений, основанных на обширном клиническом фенотипировании и характеристике окружающей среды, до (2) ассоциативных исследований, (3) механистических исследований, (4) рандомизированных контролируемых испытаний и (5) повторения. испытания, направленные на клиническое внедрение. Работа COPSAC дала важные результаты на каждом из этих этапов. Некоторые направления исследований были проведены на всем пути от шага 1 до шага 4 или 5, включая добавление рыбьего жира и витамина D во время беременности и использование азитромицина для лечения острых приступов астмы. Другие, такие как исследование микробиома кишечника на ранних стадиях развития астмы, находятся на этапе 3, в то время как работа над микробиомом на ранних стадиях развития астмы все еще находится на этапе 2.
Основные выводы многолетних исследований в рамках COPSAC:
Полученные результаты касательно следующих аспектов астмы:
Модификация болезни
- Раннее вмешательство ингаляционными кортикостероидами не влияет на естественное течение астмы
Профилактика
- Прием рыбьего жира во время беременности снижает риск астмы и оказывает другие полиорганные эффекты, включая инфекции нижних дыхательных путей, круп и гастроэнтерит, а также способствует пренатальному и постнатальному росту и развитию нервной системы
- Добавка витамина D в высоких дозах (в среднем 2400МЕ) во время беременности снижает риск ранних транзиторных хрипов и оказывает другие полиорганные эффекты, включая уменьшение дефектов эмали, повышение минерализации костей и снижение риска переломов костей
Бактерии дыхательных путей как триггер острых симптомов
- Патогенные бактерии дыхательных путей более распространены во время обострений астмоподобных симптомов у детей дошкольного возраста, что указывает на триггерную роль бактерий в этой возрастной группе детей
- Азитромицин сокращает продолжительность эпизодов с астмоподобными симптомами у дошкольников, что открывает возможности для прецизионной медицины с использованием микробиома дыхательных путей и цитокинов
Естественная история астмы
- Неонатальное снижение функции легких и реактивность дыхательных путей связаны с астмой в школьном возрасте 28 лет
- Микробиом раннего возраста как фактор риска развития астмы
- Колонизация дыхательных путей в возрасте 1 месяца связана с более поздним развитием астмы
- Снижение разнообразия и зрелости микробиома кишечника в раннем возрасте связано с развитием аллергии и астмы
Механизмы заболевания
- CDHR3 является геном предрасположенности к астме у детей раннего возраста с тяжелыми обострениями и специфически связан с респираторными заболеваниями, вызванными риновирусом С
- Анализы метаболомики крови выявили новый целевой эндотип детской астмы, связанный с сфинголипидами (ассоциирован с ранним появлением резистентности дыхательных путей).
Цитирование
Bisgaard, H., Chawes, B., Stokholm, J., Mikkelsen, M., Schoos, A. M. M., & Bønnelykke, K. (2023). 25 Years of translational research in the Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood (COPSAC). Journal of Allergy and Clinical Immunology.