В медицине большой прогресс связан с появлением новых лекарств. Мы изучаем основные механизмы модификации или ингибирования определенных путей, а также то, что происходит из-за отсутствия вмешательства. Ярким примером является эволюция знаний о патофизиологии бронхиальной астмы.
Во второй половине прошлого века были расширены границы традиционной классификации аллергической и неаллергической бронхиальной астмы. Одновременно с появлением иммунотерапии исследователи изучили процесс запуска аллергического каскада, то есть все реакции, которые начинались с активации дендритных клеток или антигенпрезентирующих клеток (АПК).
Присутствие аллергенов, антигенов, способствующих выработке и высвобождению иммуноглобулина Е (IgE) плазматическими клетками в окружающие ткани, способствует активации пути Th2. Путь Th2 требует дифференцировки лимфоцитов Th0 (наивных Т-клеток) в лимфоциты Th2. Этот путь может производить IgE против каждого причинного аллергена, к которому организм становится сенсибилизированным, поэтому он называется адаптивным иммунитетом (т. е. выработка типа антител «адаптируется» к различным аллергенам, с которыми человек контактировал). АСИТ модифицирует иммунный ответ и направляет его на путь Th1 вместо пути Th2 (как это происходит при аллергии) за счет своего воздействия на регуляторные Т-клетки.
Впоследствии были изучены биологические препараты или моноклональные антитела. Первый из них блокировал IgE, таким образом снова действуя на путь Th2. Впоследствии стало известно, что во время этого Th2-процесса в окружающую среду выделяются другие молекулы, известные как интерлейкины (IL5, IL4 и IL13). Было подтверждено, что присутствие этих интерлейкинов способствует, соответственно, синтезу, созреванию и рекрутированию эозинофилов; активация пути Th2 и блокирование экспрессии VCAM-1; и, наконец, активация INOs, фермента, который способствует высвобождению выдыхаемой фракции оксида азота (FENO). Присутствие этих молекул увеличивается при определенных патологических ситуациях и поэтому является маркером заболевания (биомаркером). Как и IgE, эти интерлейкины, как и эозинофилы, первоначально наблюдались в пути Th2, но позже было отмечено, что после блокирования IgE и подавления пути Th2 они продолжали присутствовать. В то время было задокументировано, что активация других клеток, таких как врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2) и Т-клетки естественных киллеров (NKT-клетки), также приводила к увеличению тех же ИЛ, что и эозинофилы. Таким образом, было обнаружено, что продукция этих ИЛ может происходить в результате активации более чем одного пути. Клетки ILC2 и NKT являются клетками так называемой врожденной иммунной системы и реагируют одинаково. Пациентов с повышенным уровнем эозинофилов определяли как пациентов с эозинофильным фенотипом. Поскольку иммунологические факторы не являются дихотомическими, существует третья группа пациентов, у которых есть биомаркеры обоих путей. Пациентов с повышенными биомаркерами (аллергический и/или эозинофильный фенотип), вызванными активацией Th2-лимфоцитов и/или ILC2, считали пациентами с воспалением T2, а путем исключения всех остальных пациентов с астмой, у которых не было фенотипа T2, считали, что у них астма не-Т2.
В последние годы было изучено, что активация врожденного иммунитета производится другими молекулами, а именно TSLP, IL33 и IL25. Они появляются в результате повреждения мерцательного эпителия бронхов, который инициирует выброс этих веществ в окружающие ткани. Поскольку это является своего рода сигналом тревоги, свидетельствующий о повреждении эпителия (разрыв клеток эпителия, появление межклеточного пространства, утрата ресничек, толщины базальной мембраны и вообще утрата барьерной функции эпителия), их назвали аларминами. Эти алармины непосредственно активируют клетки врожденного иммунитета. Блокирование их новым антителом против TSLP показало, что эти алармины, особенно TSLP, контролируют активность антигенпрезентирующих клеток. Таким образом, контроль над заболеванием осуществляется бронхиальным реснитчатым эпителием, который при повреждении выделяет алармины в окружающую среду. Астма T2 (и, возможно, астма не-T2) затем становится эпителиальным заболеванием.
В настоящее время разрабатываются моноклональные антитела против алармина. Следует, однако, иметь в виду, что в иммунологии и вообще в организме человека всегда существуют регуляторные механизмы, осуществляющие функции, антагонистические физиологическим, в попытке достижения гомеостаза. Когда мы вводим моноклональные АТ, мы модифицируем фенотип человека, и это заставляет его тело пытаться сохранить утраченный баланс, активируя другие пути. Примером может служить активация пути Th2 аллергенами через уже сенсибилизированные В-клетки, которые экспрессируют IgE на своей поверхности. Хотя этот аллергический путь останавливается на уровне АПК, существует вероятность того, что он может быть активирован посредством механизма, представленным на рисунке.
На рисунке показано разрушение мерцательного эпителия бронхов, что способствует высвобождению аларминов. Алармины, в свою очередь, активируют субэпителиальный врожденный иммунитет, ответственный за первоначальную продукцию и высвобождение трех интерлейкинов (IL5, IL4 и IL13), которые запускают воспаление T2. Слева вверху стрелка показывает регуляторный эффект TSLP на адаптивный иммунитет (частично модифицировано из Domingo C.; Drugs 2017).
Цитирование
Domingo, C., & Mirapeix, R. M. (2023). From the Allergic Cascade to the Epithelium-Driven Disease: The Long Road of Bronchial Asthma. International Journal of Molecular Sciences, 24(3), 2716.
Источник