Бронхиальная астма представляет собой сложное и гетерогенное хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Наряду с факторами окружающей среды на восприимчивость к астме сильное влияние оказывает генетика. Учитывая ее высокую распространенность и наше неполное понимание механизмов, лежащих в основе предрасположенности к заболеванию, астму часто изучают в полногеномных ассоциативных исследованиях (genome-wide association studies – GWAS), которые выявили тысячи генетических вариантов, связанных с развитием астмы. Практически все эти генетические варианты находятся в некодирующих областях генома, что скрывает функциональное влияние вариантов, связанных с астмой, и их трансляцию в механизмы, связанные с заболеванием. Недавние достижения в технологии геномики и эпигенетики теперь предлагают методы для связывания генетических вариантов с регуляторными элементами генов, встроенными в некодирующие области, которые разъясняют молекулярные механизмы, лежащие в основе сложной (эпи)генетики астмы. Модулируя процессы регуляции генов, генетические и эпигенетические варианты могут влиять на уровни экспрессии генов и, как следствие, на клеточную функцию.
Рисунок 1. Патофизиология астмы 2 типа. У восприимчивых людей аллергены индуцируют эпителий дыхательных путей к продукции и высвобождению аларминовых цитокинов IL-25, IL-33 и тимического стромального лимфопоэтина (TSLP). Они активируют дендритные клетки (ДК) для миграции к лимфатическим узлам и представления антигенов, полученных из аллергена, наивным Т-клеткам (TH0). IL-4, продуцируемый Т-фолликулярными хелперными (TFH) клетками, стимулирует наивные Т-клетки к дифференцировке в направлении клеток TH2, которые мигрируют в легкие. Кроме того, IL-4, продуцируемый в лимфатическом узле клетками TFH, инициирует переключение класса В-клеток для продукции IgE-антител. В легких не только TH2-клетки, но также врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2) и CD8+ Т-клетки продуцируют цитокины 2-го типа, которые впоследствии вызывают эффекторные функции В-клеток, макрофагов М2, тучных клеток и эозинофилов. Наконец, хроническое воспаление типа 2 вызывает характерные симптомы астмы (перечислены в оранжевой рамке).
Эпигеномные ассоциативные исследования (epigenome-wide association studies – EWAS) исследуют взаимосвязь между эпигенетическими модификациями и признаками и в основном сосредоточены на выявлении областей дифференциального метилирования ДНК в разных когортах, что может частично объяснить восприимчивость признаков, не улавливаемую GWAS. Важно отметить, что на эпигеном, в частности на метилирование ДНК, могут влиять факторы окружающей среды, такие как загрязнение воздуха и диетические компоненты. Таким образом, в контексте астмы сумма всех этих внешних воздействий окружающей среды (обычно называемая «экспосомой») может оказывать сильное влияние на восприимчивость к астме. Обратите внимание, что эпигенетические модификации зависят от типа клеток, и поэтому следует соблюдать осторожность при интерпретации результатов EWAS. Первый EWAS по астме был опубликован Stefanowicz et al. в 2012 г.72 С тех пор Национальный центр геномных данных EWAS Atlas содержит 12 опубликованных EWAS данных по астме.
Рисунок 2. Сравнение генетических и эпигенетических вариантов, связанных с астмой. (A) Диаграмма Венна, объединяющая зарегистрированные гены астмы GWAS и EWAS, с выделением перекрывающихся генов, важных для развития и активации иммунитета. Каталог NHGRI-EBI GWAS в настоящее время насчитывает 3129 генетических вариантов, связанных с астмой и детскими чертами. Эти 3129 вариантов аннотируются к 1576 генам на основе ближайшего гена с использованием Genomic Regions Enrichment of Annotations Tool (GREAT). Атлас NGDC EWAS содержит 13 677 цитозин-фосфат-гуанинов (CpG), связанных с астмой, которые аннотированы к 5861 гену
Исходя из рисунка 2:
развитие гемопоэтических или лимфоидных органов; активацию лейкоцитов и Т-клеток; Th1, Th2 и Th17 клеточную дифференцировку; клеточный ответ на стимуляцию цитокинами; негативную регуляцию клеточной дифференцировки; положительную регуляция продукции цитокинов
клеточно-клеточную адгезию; клеточный ответ на стимуляцию факторами роста; организацию объединения и адгезии клеток; фосфорилирование белков; регуляцию гемопоэза и активацию Т-клеток.
регуляцию клеточной адгезии; развитие иммунной системы; фермент-ассоциированный белковый сигнальный путь; клеточный морфогенез; положительную регуляцию продукции цитокинов; положительную регуляцию дифференцировки Т-клеток; CD4+, альфа-бета Т-клеточную дифференцировку;
Цитирование
Stikker, B. S., Hendriks, R. W., & Stadhouders, R. (2023). Decoding the genetic and epigenetic basis of asthma. Allergy, 78(4), 940-956.
Источник