В этом обзоре представлены обновленные рекомендации по надлежащему применению средств местного ухода за кожей. Цель – провести сравнительный анализ основных характеристик безрецептурных увлажняющих средств с терапией, направленной на восстановление физиологического кожного барьера на основе липидов (lipid-based barrier repair therapy BRT).
Существуют два противоположных, хотя и не исключающих друг друга взгляда на патогенез атопического дерматита. Согласно взгляду «изнутри наружу» (inside-to-outside), именно Th2-доминирующий иммунофенотип АД провоцирует нарушение проницаемости вышележащего кожного барьера, позволяя антигенам проникать в кожу и усиливать проявления болезни. С другой стороны, обнаруженные мутации и Th2-управляемое снижение экспрессии структурного белка филаггрина проливают свет на альтернативный взгляд на патогенез заболевания «снаружи во внутрь» (outside-to-inside).
Чтобы полностью понять последнюю парадигму, необходимо сначала принять концепцию, согласно которой основная роль эпидермиса заключается в создании барьера проницаемости, обеспечивающего жизнь в окружающей среде. Эпидермис берет на себя роль поддерживать состояние кожного барьера, включая расходование значительных ресурсов для компенсации любых внешних стрессоров, которые угрожают его целостности. Хотя регуляторные механизмы, поддерживающие барьерную функцию, полностью не изучены, они включают транскрипционный контроль как над эпидермальными структурными белками, так и над продукцией/секрецией липидов с помощью рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором (PPARs), активаторов Nrf2 (фактору-2, связанному с эритроидным ядерным фактором – ресвератрол) и нестабильных медиаторов, таких как оксид азота.
Когда барьер исчезает или нарушается (например, с помощью растворителей или механически), возникает серия реакций, направленных на попытку восстановить этот барьер, включая цитокиновый каскад и активацию pH-инициируемой сериновой протеазы (калликреин – KLK), каждая из которых регулирует различные компоненты восстановительного ответа. При рассмотрении различных путей восстановления кожного барьера ключевой целью топической терапии должна быть поддержка таких компенсаторных реакций. Ниже авторы описывают различные методы местной терапии и сравнивают их воздействие на кожу при атопическом дерматите.
Структурная основа барьера проницаемости
Хотя в последние годы большое внимание уделялось филаггрину, фенотип АД может возникать при различных наследственных мутациях в структурных и ферментативных белках, которые нарушают либо загрузку, доставку, либо постсекреторный процессинг липидного и ферментативного содержимого ламеллярных гранул во внеклеточном пространстве рогового слоя (SC – stratum corneum). Эти секретируемые липиды образуют стопки ламеллярных бислоев, которые заполняют внеклеточное пространство, составляя примерно 10% массы stratum corneum в нормальной коже. При АД неспособность обеспечить полный набор липидов в интерстиции рогового слоя приводит к уменьшению количества внеклеточных липидов, образуя неплотный внеклеточный матрикс, способствующий чрезмерной потери воды организмом, количественно определяемую как скорость трансэпидермальной потери воды. Как следствие – снижение общего содержания липидов, необходимого для создания плотного кожного барьера. Поскольку проницаемость и антимикробный барьер тесно связаны и взаимозависимы, дефект проницаемости приводит к недостаткам в антимикробной защите, которые облегчают проникновение микробных патогенов и аллергенов в кожу.
Проблемы с барьером возникают не только у пациентов с АД. У детей кожный барьер несовершенен с рождения до 6 месяцев, и эта проблема более выражена у недоношенных детей. Если рассмотреть обратный процесс – старение кожи, которое первоначально проявляется как обратимое изменение рН в возрасте около 50 лет, а в более позднем возрасте усугубляется возникновением дефектов синтеза липидов. Кроме того, есть еще сезонно обостряющиеся взрослые экземы, себорейный и застойный дерматит, розацеа, часто ошибочно называемую розовыми угрями. И наконец, множество людей с «чувствительной кожей», которая, как мы полагаем, часто провоцируется неправильно разработанными увлажняющими средствами. С чисто коммерческой точки зрения эти продукты могут создать порочный круг, требующий все более частого применения продукта.
Основные увлажняющие ингредиенты и их механизм действия
Классические увлажняющие продукты, такие как Aquaphor и Eucerin, представляют собой составы типа вода-в-масле, обогащенные окклюзионными ингредиентами (вазелин или ланолин). Их гидрофобная природа позволяет им покрывать поверхность кожи водоотталкивающим слоем, препятствующим проникновению влаги. Блокируя отток воды из кожи, эти агенты эффективно, хотя и временно, задерживают воду внутри рогового слоя, уменьшая ксероз, характерный для АД и других возрастных и сезонных экзематозных заболеваний. Более того, улучшая гидратацию рогового слоя, они могут ослабить воспаление. Тем не менее, важно отметить, что эти окклюзионные увлажнители являются инертными ингредиентами, которые не устраняют лежащие в основе биохимические нарушения при АД.
Многие увлажняющие средства содержат 1 или несколько увлажнителей, таких как глицерин, которые поглощают воду из окружающей атмосферы. Тем не менее, поскольку AД обычно обостряется в зимние месяцы, когда влажность в помещении обычно резко снижается из-за принудительного проветривания и отопления, увлажнители часто сочетают в одном тюбике с окклюзионными средствами, таким как вазелин, для защиты от дальнейшего высыхания кожи, которое в противном случае могло бы усугубить симптомы АД.
Многие эмолиенты содержат смягчающие растительные масла, такие как кокосовое масло, масло жожоба или масло авокадо. Хотя эти агенты могут придавать приятную текстуру кремам, они не обеспечивают научно доказанных преимуществ, за исключением растительных масел (таких как подсолнечное, сафлоровое, масло огуречника, кукурузное или облепиховое масла), которые обогащены незаменимыми жирными кислотами, линолевой и гамма-линоленовой кислотой. Компоненты этих масел могут улучшить и укрепить барьерную функцию, уменьшить воспаление посредством стимуляции рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором (PPARs). Нужно помнить, что у пациентов, использующих арахисовое и подсолнечное масло, может возникнуть аллергическая сенсибилизация.
Наконец, в эмолиенты все чаще добавляются растительные ингредиенты, некоторые из них могут быть полезными. Например, ромашка содержит противовоспалительные вещества, такие как апигенин, которые облегчают симптомы АД в моделях на животных.
Следует отметить, что некоторые популярные увлажняющие средства, отпускаемые без рецепта, также включают природные или синтетические керамиды или церамидомиметики (псевдоцерамиды). Хотя церамиды в достаточных концентрациях могут улучшать барьерную функцию и гидратацию подкожного слоя, их концентрации в большинстве составов слишком низки, чтобы обеспечить стойкий эффект. Вполне вероятно, что термин «церамид» часто включается в эмолиенты в маркетинговых целях. Если церамид вводится без добавления двух других (холестерин и свободные жирные кислоты) ключевых физиологических липидов в необходимом соотношении, барьерная функция скорее ухудшается, чем улучшается. Исследования показали, что все 3 компонента должны быть предоставлены вместе в эквимолярном соотношении (3:1:1) для восстановления барьерной функции кожи.
Неправильно скомпонованные ингредиенты в увлажняющих средствах могут навредить людям с нарушенным кожным барьером
На модели животных с чувствительной кожей ученые выявили серьезный недостаток большинства увлажняющих средств, представленных в настоящее время на рынке. Хотя они кажутся безвредными при нанесении на нормальную кожу с ненарушенным барьером, многие из этих продуктов могут оказаться токсичными, если они наносятся на кожу людей с «чувствительной» кожей, включая пациентов с АД. Парадокс в том, что эмолиенты обычно не тестируются на людях из группы риска. Суть в том, что, хотя с помощью этих средств можно получить кратковременное облегчение, они могут еще больше нарушить кожный барьер, инициируя порочный круг, требующий повторного применения тех же или альтернативных продуктов.
Связь между нарушением барьера и воспалительным фенотипом при атопическом дерматите
Одним неизбежным последствием дефекта кожного барьера при АД – связь с каскадом провоспалительных цитокинов, который, в свою очередь, задействует характерный для АД иммунофенотип, заключающий в себе концепцию патогенеза заболевания «извне внутрь». Устойчивый дефект барьера при АД, стимулирует выработку цитокинов и факторов роста в случае безуспешной попытки восстановить нормальную функцию эпидермиса. Эпидермис продолжает посылать сигналы, предназначенные для содействия восстановлению барьера, до тех пор, пока не разовьется воспаление с преобладанием Th2, Th17 или интерлейкина (IL)-33. Именно это и составляет outside-to-inside парадигму патогенеза АД из-за лежащей в основе наследственной патологии кожного барьера, которая поддерживает этот провоспалительный цитокиновый каскад.
Рисунок 1. Каскад цитокинов, инициируемый нарушением кожного барьера при атопическом дерматите GM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста; IL-1, интерлейкин-1; KLK, калликреин; NF-kB, ядерный фактор каппа B; TNFα, фактор некроза опухоли; TSLP, тимический стромальный лимфопоетин.
Патогенетическая роль повышения рН в атопическом дерматите
Неизбежным последствием нарушения барьерной функции и воспаления при АД является повышение рН кожи. Пагубные последствия повышенного рН при АД включают каскад цитокинов «снаружи внутрь», который начинается с активации сериновой протеазы, KLK5, с последующей выработкой про-Th2 цитокинов, тимусного стромального лимфопоэтина, который, в свою очередь, стимулирует клетки Th2 и Th17 к синтезу IL-4, IL -5, IL-13, IL-17А и IL-33 (рис. 1). Цитокины Th2 еще больше нарушают барьер, подавляя синтез следующих компонентов: (1) эпидермальных структурных белков; (2) белков плотных контактов; (3) церамидов; (4) элонгазы жирных кислот; и (5) ключевого антимикробного пептида LL-37.
Таким образом, первоначальный цитокиновый каскад «снаружи-внутрь» при АД быстро превращается в порочный круг «снаружи внутрь и обратно наружу». Кроме того, калликреины KLK проявляют оптимум pH от нейтрального до щелочного, и их активация при нейтральном pH еще больше нарушает ряд других важных функций (рис. 1). Кроме того, низкий рН нормального рогового слоя (4,5-5) ингибирует рост S. aureus и Streptococcus pyogenes, а нормальная флора (например, Staphylococcus epidermidis и Corynebacterium) размножается при более низком рН. Поэтому повышенный рН воспаленной кожи при АД способствует колонизации и росту патогенов.
Барьерная восстановительная терапия при атопическом дерматите
Существующие рекомендации поддерживают использование увлажняющих средств вместе с противовоспалительными при АД. Этот подход кажется разумным, поскольку было обнаружено, что совместное применение увлажняющих средств снижает зависимость от местных стероидов при лечении АД. Тем не менее, недавние исследования показали, что некоторые широко используемые увлажняющие средства могут быть вредными для кожи, особенно когда они используются при уже нарушенном барьере, как в случае с атопическим дерматитом, а также при розацеа и у людей с чувствительной кожей.
Мы сравниваем повсеместно наиболее распространенные увлажняющие безрецептурные средства и средства, разработанные специально для коррекции наследственных аномалий при АД. Эти мутации обычно подавляют экспрессию структурных белков, в первую очередь филаггрина, а их суммарный эффект заключается в нарушении синтеза, экспрессии или секреции компонентов ламеллярных гранул (рис. 2). Результатом этих аберрантных механизмов является как глобальное снижение всех 3 ключевых барьерных липидов наряду с дальнейшим снижением содержания церамидов и длины цепи жирных кислот. Увлажняя роговой слой, увлажнители могут уменьшить выраженность ксероза, который является характерным признаком АД, но они не могут использоваться в качестве самостоятельной терапии даже в легких случаях АД. Более того, вопрос о том, действительно ли они предотвращают начальное развитие атопдерматита, как предполагалось в нескольких недавних исследованиях, является спорным, поскольку также есть исследования, показавшие отсутствие каких-либо профилактических преимуществ монотерапии увлажняющими средствами.
Рисунок 2. Последствия дефицита филаггрина при атопическом дерматите.
Физиологическая терапия атопического дерматита на основе липидов (Lipid-Based Therapy)
Топические физиологические липиды, в отличие от увлажняющий средств (moisturizers), не образуют окклюзионного слоя на поверхности рогового слоя эпидермиса. Вместо этого они быстро абсорбируются нижележащими слоями ядерных клеток, которые включаются в формирующиеся ламеллярные гранулы по мере того, как они формируются в аппарате Гольджи клеток шиповатого и зернистого слоев. Там абсорбированные липиды соединяются с липидами, синтезированными denovo, непосредственно перед их секрецией во внеклеточное пространство. Как показано на рис. 1, при АД нарушается не только синтез, но и секреция липидов, что приводит к общему снижению «большой тройки» физиологических липидов (церамидов, холестерина и свободных жирных кислот). Следовательно, если речь идет в первую очередь о сниженном содержании липидов в роговом слое при АД (т.е. от ≈10% до ≈5% от общего содержания), эти физиологические липиды в идеале должны быть включены в эмолиенты с конечной концентрацией не менее 5%. Вследствие дальнейшего Th2-цитокин-индуцированного снижения содержания церамидов в роговом слое, 3 липида в идеале должны быть предоставлены в виде смеси с преобладанием церамидов (т. е. примерно в молярном соотношении 3:1:1).
В свете значения отклонений рН в воспалении при АД, в идеале этот окончательный состав должен быть доведен до рН меньше или равного 5, чтобы компенсировать повышенный рН воспаленной кожи при АД. Как отмечалось выше, снижение рН рогового слоя само по себе обеспечивает многочисленные потенциальные преимущества, включая уменьшение воспаления, а также усиление барьера проницаемости, плотности и сплоченности рогового слоя и антимикробной защиты. Свободные жирные кислоты в составе не только имеют решающее значение для барьера и являются подкисляющими агентами, но некоторые из них также активируют PPARa и PPARb/d, улучшая функцию эпидермиса и дополнительно уменьшая воспаление. Кроме того, жирные кислоты могут: (1) предотвратить появление побочных эффектов стероидов; (2) преодолевать негативное влияние ингибиторов кальциневрина на барьерную функцию; и (3) предотвратить обострения после отмены топических стероидов. Наконец, несколько местных ингредиентов эмолентов, включая тройные липиды и даже вазелин, усиливают эпидермальную выработку ключевого противомикробного пептида, LL-37.
Альтернативные методы могут повышать продукцию церамидов
Усиление синтеза церамидов возможно за счет других механизмов. Например, масляные экстракты эвкалипта при добавлении к культивируемым кератиноцитам повышают синтез церамидов и могут быть использованы в качестве потенциального косметического ингредиента, хотя топически применяемое эвкалиптовое масло может вызвать аллергический контактный дерматит. Некоторые микроорганизмы кожного микробиома синтезируют метаболит комменсальных бактерий, N-пальмитоилсеринол, который стимулируют эпидермальный синтез церамидов путем активации эндоканнабиноидных рецепторов. Активация одих из таких рецепторов, CB-1, оказывает благотворное влияние на кожный барьер в in vivo исследованиях.
Эффективность тройной физиологической липидной барьерной терапии при атопическом дерматите
В отличие от увлажняющих средств, тройные липидные продукты с преобладанием церамидов усиливают выработку липидов и их доставку в межклеточное пространство рогового слоя, восполняя ламеллярные бислои, которые имеют решающее значение для нормальной барьерной функции и антимикробной защиты. Было проведено исследование 24 детей с упорным атопическим дерматитом. Пациенты продолжали использовать стандартную терапию (включая сильнодействующие топические стероиды и/или такролимус), единственным изменением в терапии была замена увлажняющего средства каждого пациента на тройной липидный продукт с преобладанием церамидов. Последующие оценки по шкале SCORAD показали быстрое улучшение клинических показателей у 22/24 пациентов. Улучшились не только клинические проявления, но и функция эпидермального барьера, и связка (плотность) рогового слоя. Ультраструктура эпидермиса человека, обработанного липидами, выявила усиленное образование ламеллярных мембран, изменение, отсутствовавшее у пациентов, ранее получавших обычные увлажняющие средства.
Совсем недавно рецептурная формула тройного липида с преобладанием церамидов (эмульсия EpiCeram) также улучшала барьерную функцию кожи по сравнению с обычными увлажняющими средствами у пациентов с АД. 121 ребенок в возрасте от 6 месяцев до 12 лет с АД средней и тяжелой степени тяжести были рандомизированы в исследование для получения либо монотерапии Эпицерамом, либо крема средней активности фторированного стероида флутиказона (Кутивейт). К 28 дню у пациентов, получавших только Эпицерам, наблюдалось снижение баллов по шкале SCORAD, сравнимое с флутиказоном. Более того, лечение EpiCeram не только уменьшало тяжесть заболевания, но и уменьшало зуд при АД, улучшая качество сна с эффективностью, сравнимой с флутиказоном. Авторы рекомендую применять EpiCeram перед применением стероидов, тем самым обеспечивая более гидрофобную среду для доставки лекарств. В совокупности эта информация представляет собой руководство по использованию основанного на липидах подхода к восстановлению барьера в качестве терапии при лечении АД.
Механизмы противовоспалительного действия барьерной терапии при атопическом дерматите
Лечение атопического дерматита часто требует использования местных противовоспалительных средств (кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина или ингибиторы фосфодиэстеразы 4), а у взрослых с резистентным атопическим дерматитом средней и тяжелой степени — системных биологических препаратов (например, ИЛ-4, ИЛ-13, ингибиторы IL-17 или IL-33). Но доктора не должны упускать из виду кожный барьер. Клиницистам предоставляется множество вариантов управления нарушенным барьером, который является центральным участником патогенеза АД. Хотя разбор и анализ этих средств может быть трудным, многие увлажняющие средства, по-видимому, приносят мало пользы или не приносят никакой пользы, а, как отмечалось выше, некоторые могут быть даже вредными.
Исследования на животных показывают, что увлажнители сами по себе, восстанавливая гидратацию рогового слоя, снижают выработку цитокинов, гипертрофию и дегрануляцию тучных клеток и гиперплазию эпидермиса. В той мере, в какой окклюзионные ингредиенты, такие как вазелин, улучшают барьерную функцию проницаемости, они также могут снижать выработку цитокинов. Тем не менее, противовоспалительная активность тройного физиологического состава на основе липидов может быть связана с несколькими дополнительными характеристиками, которые включают следующее: (1) инактивация калликреинов, которые нарушают структурную целостность рогового слоя при низком pH; (2) ингибирование колонизации патогенами со снижением сопутствующего воспаления, инициируемого суперантигеном; и (3) активация двух ключевых ферментов, преобразующих липиды (β-глюкоцереброзидазы и кислой сфингомиелиназы), которые генерируют церамиды, необходимые для формирования внеклеточных ламеллярных двойных слоев. Наконец, как отмечалось выше, некоторые свободные жирные кислоты в этих составах могут активировать PPAR, что, в свою очередь, может уменьшить воспаление за счет нескольких параллельных механизмов.
Выводы
Не все увлажняющие средства полезны — некоторые из них негативно влияют на функцию кожи и при этом рискуют вызвать или усугубить воспаление у пациентов с атопическим дерматитом. Частые случаи чувствительной кожи у пациентов с АД, о которых сообщают сами пациенты, могут отражать потенциальную токсичность таких препаратов. До сих пор остается без ответа вопрос, могут ли неправильные составы также оказаться «вредными» для других типов чувствительной кожи, таких как розацеа. Напротив, мы обнаружили, что БРТ на основе физиологических липидов (когда она состоит из 3 ключевых липидов рогового слоя в достаточных количествах и в соответствующем молярном соотношении) может корректировать аномалии барьера, тем самым уменьшая воспаление при АД и, возможно, при других воспалительных дерматозах, таких как как взрослые экземы и, возможно, даже псориаз.
Цитирование
Elias, P. M. (2022). Optimizing emollient therapy for skin barrier repair in atopic dermatitis. Annals of Allergy, Asthma & Immunology.